抗肿瘤药竞赛抢跑

抗肿瘤药是现时制药领域最大、最活跃的细分市场，药物种类繁多，是创新研发的焦点，更是各大药企利润增长的支柱。药企们在这个领域中的时间竞跑赛已然按下“快进键”。

德琪医药与纳斯达克上市公司Karyopharm日前在上海签约启动战略合作，开发4款处于临床阶段的口服创新药物，即3款SINE XPO1拮抗剂（Selinexor、Eltanexor、Verdinexor）和1款“PAK4+NAMPT”双靶点抑制剂KPT-9274。德琪医药将拥有在中国大陆和澳门开发及商业化前两款拮抗剂所有肿瘤适应症的权利；以及在中国大陆、港澳台、韩国和东南亚国家开发及商业化KPT-9274所有肿瘤适应症及Verdinexor非肿瘤适应症的权利。

一次引进4个创新药物，这只是抗肿瘤药领域的一个切面，未来肿瘤药物将满天繁星。尤其是进口药放宽准入门槛后，肿瘤药正全速进入中国。目前上海已形成在指定医疗机构定点先行使用国外已上市抗肿瘤新药的试点工作方案及系列风控措施。记者获悉，这一试点方案已提交至国家相关部门。

国内市场上，各焦点赛道上，考验的是各药企差异化竞争的实力。

【赛道1】  血液肿瘤——全速冲刺，CAR-T也拥挤

2017年，全球首次获批上市的新药和生物制剂高达113种，还有很多新药处于不同临床阶段。而当前血液肿瘤领域是研发和合作的热点之一。

今年4月，武田的恩莱瑞已获中国药监局批准，联合来那度胺和地塞米松作为首个全口服治疗方案，用于治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤患者。

百济神州的瑞复美则与地塞米松合用，治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤成年患者。瑞复美是百济神州从新基公司获得中国独家销售权益，并全面接管新基在中国的商业运营团队，负责其产品商业化。新基与百济神州的牵手可谓中美药企深度合作的一个典范。

德琪亦是与深耕血液肿瘤领域新药开发的Karyopharm公司展开深度合作。Selinexor已在包括多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、脂肪肉瘤等多个血液及实体瘤种中开展Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，今年被FDA授予在难治复发的多发性骨髓瘤适应症中的快速审评通道资格。“德琪在中国和其它亚太国家及地区拥有丰富的法规和临床研发经验，将显著提升我们的产品在中国及亚太市场的开发进度及商业化进程。”Karyopharm首席执行官Michael Kauffman博士坦言。据悉，今年三季度Selinexor将在中国大陆提交申报材料。

记者留意到，以上这些项目有相似特点：不是简单的项目引进或输出，而是涵盖多个产品、多个维度、多个地域的立体开发。此外，新药合作开发的专业化分工及差异化布局更加明显。

不过，肿瘤耐药是临床面临的难题。以多发性骨髓瘤为例，数据显示，如我国多发性骨髓瘤的发病率已超过急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤第二位。现在的问题是，随着靶向药物的广泛使用，虽然骨髓瘤的完全缓解率大大提高、生存期逐渐延长，但肿瘤细胞也在不断进化产生耐药。

因此，延长患者生存，并确保带瘤存活者的生活质量达到可能的最佳程度，是肿瘤药物研发的主要方向。作为肿瘤免疫治疗的新技术，CAR-T甚至为治愈肿瘤带来契机。

截至目前，中国CAR-T细胞产品的研究项目共158个，超过欧洲，仅次于美国。目前共有13家企业19个CAR-T项目获批临床，南京传奇生物的LCAR-B38M已成功抢得国内首个CAR-T临床批件。不难判断，国内CAR-T赛道的竞争将会相当拥挤，从而考验企业的差异化策略。

【赛道2】  乳腺癌——精准，再精准

据我国国家癌症中心日前发布的最新恶性肿瘤发病和死亡分析报告，乳腺癌是目前女性发病率第一的癌症类型。提高乳腺癌生存期是当今研发的重点。

而美国乳腺癌存活率高、早期乳癌5年生存率可达90%的经验值得我国借鉴。“中美乳腺癌存活率的最大差距来自筛查的普及和范围。”微芯生物总裁兼首席执行官鲁先平认为，对于乳腺癌治疗研发，企业需要思考——治疗手段是否不可代替或互补？产品定位是否差异化？据悉，目前西达苯胺联合依西美坦治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验已完成。

事实上，有关攻克乳腺癌产品的差异化研发，业界一刻也没有停过。

比如罗氏的Perjeta在欧洲获批联合曲妥珠单抗和化疗，用于术后治疗高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌成年患者。FDA去年在乳腺癌领域批准4个新适应症和2个新药，包括帕妥珠单抗和来那替尼；今年礼来Verzenio与芳香酶抑制剂构成的组合疗法获批作为初始疗法治疗患有激素受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的绝经期患者。这些项目的针对性和差异化程度都很强。

更令人振奋的是，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队的最新研究成果，成功绘制了中国乳腺癌人群突变图谱，未来对于有可能转移、耐药的部分乳腺癌患者，将实现更精准的治疗。

数据统计显示，2014年全球乳腺癌治疗市场规模为112.7亿美元，到2019年预计将突破160亿美元。不争的事实是，类似于乳腺癌这样的疾病用药费用较高，国内很多患者难以承担。

不过，在国内乳腺癌患者的药物可及性难题上，正激起阵阵浪花——去年罗氏通过价格谈判进入医保目录，恒瑞的马来酸吡咯替尼也会加速上市。

【赛道3】  肝癌——中外深度合作常态化

中国是世界上肝癌发病率最高的国家之一，每年新增肝癌患者46万人，超过全世界新增肝癌患者数量的一半。

治疗药物方面，目前卫材的肝癌新药仑伐替尼获优先审评资格，打破了近年肝癌靶向治疗领域仅有索拉非尼一枝独秀的僵局。

在肝癌领域，更令记者关注的是德琪与新基的合作项目ATG-008。目前用于治疗晚期肝细胞癌的新药ATG-008正在中国大陆、中国台湾、韩国开展国际多中心临床试验。ATG-008作为一种作用于mTOR通路的TORC1/TORC2激酶双靶点抑制剂，是德琪在亚太地区获准进入临床的首个创新药物，也是全球同类在研药品中最先进入晚期肝癌的临床试验。德琪还在开展以ATG-008作为单药疗法和联合疗法的临床开发，用于治疗多种实体瘤。

德琪与新基的合作模式值得关注。“去年德琪与新基的合作不仅仅是引入新基肝癌产品ATG-008的亚太区权益，新基同时入股德琪，并进入德琪董事会。先期新基出项目，中期二者共同开发，合作范围逐渐覆盖到研发、生产、销售等环节。德琪有数个项目处于临床Ⅱ/Ⅲ期开发阶段。”德琪医药有限公司董事长梅建明认为，这种合作既有宽度又有深度。

从趋势看，药物研发的授权合作模式在全球日渐成熟。尤其是随着近年中国本土药企研发和资金实力的逐渐增强，加之政策方面的积极态度，中外药企相互授权模式趋向多元和常态化。

【赛道4】  肺癌——PD-1威猛

风起云涌的免疫肿瘤治疗已显示出令人鼓舞的应用前景。已被FDA批准9个适应症的Opdivo（纳武利尤单抗）是临床应用最多的PD-1单抗药物之一，目前其在中国二线治疗非小细胞肺癌的上市申请已纳入优先审评，还有安罗替尼、色瑞替尼等一同被纳入优先审评。

其中，非小细胞肺癌约占所有肺癌病例类型的80%～85%，无疑也是肺癌研发的主力点。正大天晴的安罗替尼5月刚刚在我国获批上市，是小分子多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂。此前除凯美纳外，其余均为进口药。

在PD-1领域，Keytruda和Opdivo是上市最早的两个PD-1药物。默沙东的Keytruda与化疗结合，非小细胞肺癌患者的死亡风险相比单独化疗降低51%；而百时美施贵宝的Opdivo与Yervoy同用，癌症的死亡风险相比化疗降低42%。

“非小细胞肺癌等新型药物的开发，临床需求大，科学层面也紧迫。现在产品开发的难点在于临床前研究多，临床中研究少，肿瘤药开发亟待有经验的临床研究者，这是重点也是难点。”梅建明说，最近的临床试验结果显示，与化疗相比，Opdivo能显著延长二线治疗患者的生存期，降低32%的死亡风险，有效率提高约4倍。这一研究结果首次证实PD-1抑制剂在中国人群中的长期生存获益优势。

结语<<<

新一轮新药研发和产业变革正在重构全球创新版图、重塑医药经济结构。差异化产品是实现医药产业转型升级、赢得国际竞争主动的决定性战略资源。

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