海外共线生产为提高一致性评价效率探路

全球同步申报BE试验在哪做？

在日本神户举行的国际人用药品注册技术协调会（ICH）2018年第一次大会上，中国国家药品监督管理局当选ICH管理委员会成员，这是继2017年6月原国家食品药品监督管理总局成为ICH成员后，中国医药产业国际化迈出的又一历史性步伐。监管环境变革加速产业转型，“全球同步申报”不仅让企业看到了前所未有的国际化机遇，也让仿制药一致性评价找到了借助“海外共线生产”实现质量升级的全新道路。

注意申报政策差异

早在2016年3月，国务院办公厅正式发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发〔2016〕8号）》明确提出：“国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。”

支持中国境内企业生产的在欧盟、美国或日本批准上市的药品在中国上市的政策落地已在2017年加快。精鼎医药研究开发（上海）有限公司咨询部门副总裁张明平坦言，过去中国医药监管通过设立行政门槛保护国内医药产业发展，然而，自2015年开始监管层面对产业发展的核心思路发生了重大转变。“我国医药产业进入全新的发展阶段，如果仍旧依靠行政保护，中国制药产业可以做大，但不会做强；中国制药产业若要真正具备竞争力，必须在国际舞台参与全球竞争，国际申报是企业跨越式成长值得迈出的一步。”

有了政策加持，企业纷纷顺势而为：华海药业此前发布公告，缬沙坦片获得药品注册批件，盐酸多奈哌齐片、赛洛多辛胶囊、伏立康唑片、盐酸度洛西汀肠溶胶囊等多个海外共线产品均处在优先审评过程中。此外，东阳光药业的艾司奥美拉唑肠溶胶囊、奥美沙坦酯片，人福药业的氯化钾缓释片等共线产品的审评进程也得到产业持续聚焦。

“千人计划”专家、华海药业原副总裁胡江滨指出，“海外共线生产”主要包括两种形式。“第一种，企业在国外没有做任何仿制药申报，希望启动中美、中欧等国际同步申报；第二种，企业在国外已经拥有制剂批准文号，希望通过‘海外共线’路径转到中国国内完成制剂申报。”

无论上述何种形式，在ICH制度框架下，满足各国监管差异化标准要求是基础。以中美双报为例，企业普遍遇到的挑战就是在中国申报要符合《中国药典》（CP）标准，在美国申报要符合《美国药典》（USP）标准，两种标准的多个通则存在不同。

胡江滨表示，政策性问题可以协商争取，但技术性要求对所有企业都是公平的，不可能因为某一些企业或某一些情况而放水。“药学研究方面很多标准基本上国内外逐渐趋同，甚至有些标准中国要求更高，如《化学药品新注册分类申报资料要求》（试行）（2016年第80号）提出，企业须对世界主要国家药典的杂质质谱都要进行研究；在标准之上，企业可以就一些政策问题和监管部门沟通，如中美两国药典都允许企业不采用药典推荐的方法，但企业必须证明合理性，证明方法等同或优于药典方法。”

外购批文权衡风险

随着《关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告（2016年第106号）》《总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见（食药监药化管〔2017〕126号）》政策深化落地，对“海外共线、同步申报”的一致性评价品种提供了具体的优先审评政策支持。在企业实践过程中，跨境BE试验、外购批文申报等引起业内关注。

目前，国内仿制药市场竞争极为激烈，BE试验资源紧张，进一步推高了一致性评价药品的成本，如今完成单个品种一致性评价项目的整体投入超过1000万元人民币。业内人士认为，国际共线产品的BE试验机构选址，宜综合考虑数据接受性、成本和监管政策等因素，国内BE成本已经并不低廉，中国完善ICH制度与国际接轨，企业寻求在国外开展BE试验也是客观存在的需求。

胡江滨介绍，共线产品全球同步申报的BE试验通常情况下选择在印度做，也可以选在加拿大、美国、澳大利亚等地区。“印度BE成本的确比较低，现在中国融入ICH，对于海外BE试验数据的认可问题得到了制度性解决，如果是一个同步申报美国的仿制药申请（ANDA）新项目，的确需要统筹规划BE选择在什么地方做更合适。”

另外，部分国外仿制药企业也看到了中国蓬勃的制剂国际化市场需求，主动面向中国企业出售自己持有的制剂文号，为海外“僵尸批文”寻找接盘侠。事实上，这种模式的确有其内在逻辑，成本是重要的考量因素。据记者了解，以美国为例，包括ANDA和DMF费用在内，长期持有药品文号每年至少需要20万美元成本，压力不可小觑。

不过，花钱永远比赚钱容易，外购一个文号究竟值不值，的确需要深入思考。印度太阳药业有限公司监管事务副总裁孙志刚分析：“首先，外购文号品种的原料药从哪里来，如果原料药是印度的，那就需要进口，国内原料药有没有合适的厂商很难说；其次，辅料用的是什么，辅料全部都是国外的，进口成本其实相当高。如果改变原辅料，企业的生产工艺必然随之调整，生产设备也需要替换，花大价钱最后买到的很可能仅仅是一个处方。”

胡江滨进一步建议：“如果是简单的仿制药，如普药、基药，外购文号肯定不划算；如果是高端仿制药，如缓控释、注射剂，企业团队欠缺足够实力，在原辅料和生产条件能够满足的基础上，通过合同约定除处方之外，生产转移过程卖方也要给买方提供技术支持，外购文号也不失为一个路径选择。”

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