美国食品药品监督管理局（FDA）、医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）日前批准Foundation Medicine公司多癌种伴随诊断基因检测平台——FoundationOne CDx（F1CDx），这是首款基于NGS的突破性伴随诊断产品，能对任何实体肿瘤进行诊断，打破了之前“一种药物对应一种检测”的模式，为体外诊断（IVD）检测应用创造了里程碑式的医疗经济性价值。

伴随诊断在肿瘤治疗领域深入应用，有助于快速判断抗癌药物方案是否适合具体患者，可以改变盲目服用高价创新药及忍受冗长治疗周期的低效现状，大幅提升临床诊疗的疗效和经济效益。

标记组合优化方案

伴随诊断（Companion Diagnostics，CDx）是体外诊断的一种，它通过检测特殊药物在特定患者体内的疗效和安全性来指导和优化治疗方案决策。对于靶向治疗药物而言，需要优先明确限定药物的使用前提和人群范围，判断具有何种特征的患者可能从中获益，或该部分人群在用药时要十分关注不良反应或禁止使用，以及如何根据检测结果调整药物剂量或暂停药物使用。

在由中国生物工程学会和商图信息主办的“P4 China 2017国际精准医疗大会”上， GRAIL法规战略负责人、前任美国FDA个体化医疗办公室主任Elizabeth Mansfield介绍，伴随诊断是一种医疗器械，作为IVD技术能够提供有关患者针对特定治疗药物/生物制品的治疗反应的信息。“精准检测有助判断某种治疗产品的受益患者群体、严重副作用群体和潜在风险。如果诊断测试不准确，基于测试结果的治疗决策将不一定是疗效性或经济性的最优选择。”

事实上，免疫系统对抗肿瘤是非常复杂的过程。业内认为，未来最有效的标记物不是具体的某一个标记物，而应该是一系列标记物的组合，如免疫检查点抑制剂，可以测PD-1/PD-L1水平，也可以用测序的方法来测肿瘤突变负荷TMB，还可以测肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes），更可以测细胞因子cytokine。此外，检测肠道微生物也是一个方向。

显然，肿瘤治疗应该是遵循在精准研究和检测指导下的多方案联合治疗模式，精准医学语境之下，伴随诊断产品广泛应用将使患者、医生、药企、保险、政府等多方综合获益。诺华美国高级总监常华表示，最终的肿瘤检测应当是一套选定的生物标记物组合，从不同角度来检测免疫系统功能，然后预测病人可能会对哪一种免疫治疗方法有效，进而选择疗效和成本最优的治疗方案。

截至2017年8月，美国FDA共批准了15家公司的36个伴随诊断产品，从相关伴随药物的适应症来看，肿瘤仍然是伴随诊断应用最成熟的领域，其中非小细胞肺癌和乳腺癌占比最大。“对于肿瘤免疫来说，该领域最有代表性的就是PD-1/L1单抗，但即使是这些靶向药物，也平均只能对30%~40%的病人有效，还有绝大多数病人不能获益，因此怎样筛选对此治疗有反应的病人是极为重要的工作。”常华如是指出。

合作开发效率升级

伴随诊断是个性化治疗的重要组成部分,不仅能够诊断疾病,还有助于识别患者对靶向药物的反应程度,从而帮助医生制定正确、经济、安全的治疗决策。赫赛汀、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗等靶向用药与伴随诊断作为组合的产品已经陆续上市。

作为精准用药的利器，伴随诊断产品开发关键是生物标记物，核心离不开对药物基础标记物进行分析与验证。2014年7月31日，美国FDA发布《体外伴随诊断测试产业指南》，旨在帮助制药企业在早期的药物研发中确定是否需要伴随诊断以及是否需要制定药物和伴随诊断的联合开发计划；2016年7月15日，美国FDA公布《体外伴随诊断设备与治疗产品的共同开发指导原则》，支持药企和诊断试剂企业更好地进行“药物-诊断”合作开发。

不难预见，治疗药物和伴随诊断协同开发将成为未来药品研发的重要手段。从药物早期研发，甚至是立项开始，选择合适的目标患者人群，选对正确的药物，将在产品上市伊始奠定支付经济性基础。在此前提下开发出来的诊断和治疗产品，既能使精准医疗有的放矢，又可为临床用药和医保支付提供决策依据。

产品方面，已有多种生物标记物的伴随诊断产品成功开发并应用到靶向治疗和精准诊断中。目前，全球伴随诊断市场的代表玩家大多是体外诊断市场中的主流巨头，如罗氏诊断、凯杰、Illumina、赛默飞世尔等，中国境内也开始涌现出艾德生物、鼎晶生物、三济生物等创新企业。

客观而言，当前肿瘤精准治疗研究尚处于比较初级的阶段，在靶向与免疫治疗联合用药方面亟待解决许多问题，成本很高，患者负担重。四川大学生物治疗国家重点实验室教授杨虎兵认为，诊疗产品研发是一个相对长期的过程，技术链条中很多关键环节的参与意愿不强，加上研究风险分担和成果共享机制上不成熟，创新转化的产业实践仍存在诸多困难。“希望相关职能部门在政策制定时充分考虑，对精准医学诊疗的产业发展加强引导。”

（实习生张少莹对本文亦有贡献）

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