肺癌基因变异和免疫治疗

根据去年年底国家CDC发布的《2017中国肿瘤的现状和趋势》报告，肺癌依然是中国男性中发病最高的恶性肿瘤。这个排行自2000年以来就没有改变过。而在半个世纪前，肺癌在中国癌症发病率中仅排名第四。专家预估，如果不加控制，我国将在2025年成为肺癌重灾区，每年新增病人可达100万以上。

肺癌不仅在癌症中排名前列，同时也是致死性最高的癌症之一。我国目前每年有6万名新发现肺癌病人，同时也有约5万人因肺癌而去世。在美国，男性肺癌的发病率虽然已经让位于前列腺癌，但死亡率依然远远超过第二位的前列腺癌。

肺癌的高发病率和致死率与导致肺癌的第一因素——吸烟（以及空气污染）密切相关。烟或空气污染中大量致癌物质会导致长期与这些有毒物质接触的肺部上皮细胞产生大量的基因变异。在各种实体癌中，肺癌是少数几种基因变异最多的肿瘤之一。有报道分析了14种常见肿瘤近8000份样品，发现肺癌的“肿瘤变异负荷”（Tumor Mutation Burden，TMB）排位第二，仅次于黑色素瘤，而远高于一些其他重要器官肿瘤（如肾癌、胰腺癌等）。肺癌不但基因变异多，而且在转移过程中不断发生新的变异。如果变异发生在肿瘤抑制基因（Tumor suppressor genes)中，或者导致所谓“MSI-H”（高度微卫星不稳定），那么TMB将进一步增高。肺癌的这种高度基因变异使得药物治疗，尤其是“靶点治疗”相对比较困难。因此，肺癌（主要是“非小细胞肺癌”）的治疗一直是肿瘤治疗中的难点。这也导致肺癌病人的高死亡率。

但是，事情总有两面性，近年来针对“免疫检查点抑制”的免疫治疗在肺癌的治疗上取得了相当可观的成绩。最近发表在《临床癌症杂志》（Journal of Clinical Oncology)上的一篇文章总结了700多例运用免疫检查点抑制剂，包括PD-1、PD-L1、CLTA-4抗体单独和联合使用治疗肺癌的情况。研究的目的是比较不同方法测定TMB的相关性，但也让我们有机会回顾了这几年来肺癌免疫治疗的成果。

研究人员对这700多名患者中约50%的肿瘤样品进行了测序，然后将其中2/3的测序结果和相应的临床疗效进行了比较，从中分析基因变异和免疫治疗疗效的关系。 发现这其中有20%的患者获得完全应答（CR）、部分应答（PR），而有29%的患者达到“可持续临床效果”（Durable Clinical Benefit，DCB）。

这个分析进一步发现，病人的临床疗效可以按照是否具有“高肿瘤变异负荷”（TMB-H）以及是否具有PD-L1的表达分为四组。其中同时具有高TMB和高PD-L1表达的患者疗效最好。而两者都低的则疗效最差。这两项中任一项比较高的疗效居中。这就表明，不幸具有很高的肿瘤基因变异负荷的肺癌却给了免疫治疗一个机会。这是因为大量“新生抗原”的存在，让通过“免疫检查点抑制”激活的免疫细胞有很多靶点可以识别癌症细胞并将其清除。

2016年KEYNOTE-24临床试验结果表明，免疫检查点抑制抗体作为肺癌第一线治疗的疗效超过了传统化疗和“靶点疗法”。有国外评论把这个成功称为“肺癌治疗的大地震”。但差不多同时进行的另一个临床试验CheckMate026却宣告失败。这里的原因很复杂，除了这两个临床试验使用的PD-1抗体来自两个不同公司外，KEYNOTE-24临床中采用免疫治疗的一组患者中90%是男性烟民，这些人同时有很高的PD-L1表达。现在看来，KEYNOTE-24的成功很可能与挑选了“双高”肺癌患者有关。

从历史上看，肺癌的生存率以早期病人为最好。Ⅰ/Ⅱ期病人的五年存活率可以达到30%～50%。同样，免疫治疗的最好时期也是早期病人。这时候的病人有足够的生存期和相对完好的免疫系统，让免疫治疗发挥作用。

在中国肺癌患者人数和死亡率居高不下的情况下，也许及早采用免疫治疗是一个突破点。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。