2018全球药研五大悬疑

2017年46款新药的辉煌已经过去，充满希望的2018如期到来。在新技术层出不穷、支付能力接近极限、未满足医疗需求大量存在等几个因素作用下，2018年制药工业依然会跌宕起伏、激动人心。展望2018年，站在制药行业前沿的新药，又将揭开怎样的谜底？

[问题1] 新药产出动力充沛还是后续乏力？控费重压如何化解？

2017年创新药数目创造历史记录。几个因素造成这个结果，其中最核心因素是新药更加精准。精准药物令发现开发更加完善，增加成功率；精准药物也令疾病更加细分，增加了适应症数量。二者的合力是新药产出的发动机，加上FDA的友好态度，2018新药数量将保持较高水平。但是，要超过2017年的46款还是有一定困难，因为2017年获批新药中，有几个2016年因故延迟被推到2017年，也有几个预计2018年上市的药物提前获得批准。笔者预测2018年有35～40个新分子药物上市。

美国控制药价的呼声一直很高，但因为美国文化上对创新的支持，所以出台控制药价政策的可能性较小。创新药的价值不仅是为今天的患者提供更安全有效的疗法，也为未来患者提供廉价仿制药，所以这个源头会尽力保留。药品开支将主要通过更快速批准、使用仿制药、鼓励同类产品竞争等手段控制。

[问题2] 免疫疗法还要出现多少个失败临床？靶向药物归来？

随着对免疫疗法了解的深入，业界对这个疗法的期望值也日趋理性。检查点抑制剂现在已在多个Ⅲ期临床被标准疗法逼平，而这应该不会是所有的失败Ⅲ期临床，2018年必然会有更多令人失望的IOⅢ期临床结果。被业界寄予厚望的组合疗法现在尚未严格临床概念验证（即比次序用药延长生存期）。

PD-1是一个非常幸运的发现，类似格列卫、顺铂，不是一个超级平台中的普通药物，而是一个普通平台中的超级药物。能够达到PD-1水平的机理将非常有限，万众瞩目的IDO抑制剂可能成为2018年最令人失望的药物。

靶向疗法可能重新成为肿瘤药物开发的关注重点，靶向药物可能比IO药物在资产交易市场更受青睐。

[问题3] RNA药物、CAR-T、人工智能等新技术还有多少惊喜？

2016年RNA药物迈入主流，2017年则是CAR-T和基因疗法元年，这些技术在2018年还会继续成长壮大。随着mRNA药物进入临床、siRNA接近上市，RNA药物有望进一步与传统药物分庭抗礼，而SMA、血友病基因疗法也有望完成晚期临床。

2018年另一个主要技术转化突破可能是基因编辑技术。2017年Sangamo的ZFN编辑技术药物率先进入人体试验（Hunter综合症），CRISPR Therapeutic的地中海贫血药物已经获得临床试验许可。

2017年,多个技术如前抗体、DEL、抗体皮下注射技术等获得大药厂的支持；2018年，这个趋势有望继续，人工智能将向新药研发各个阶段渗透。

[问题4] 优质资产争夺激烈，会否出现超大型并购？

虽然限制药价暂时不会发生，但药价增长空间却也受到严格限制，寻找新产品的竞争会更加激烈。现在首创药物的商业优势越来越明显，弯道超车虽然也偶尔成功、但毕竟风险很大，所以厂家在早期项目的争夺更加激烈。因为基础研究转化日益受到科学家重视、生物技术风险投资依然强劲，所以早期项目供给充足。

大药厂的开发速度和经验是新项目高速完成概念验证、走向市场的一个捷径。所以大药厂与小型生物技术公司的合作会继续深化，收购没有上市产品但拥有领先技术的企业如Alnylam的案例会增加。

美国的税务改革令药厂大量现金回笼，消费能力大增，掌握超重磅药物的大药厂如施贵宝等被收购可能大增。

[问题5] 备受挤压的小分子药物，还有生存空间吗？

传统的小分子药物面临多种新技术挤压，想要继续立足江湖需要更深度创新。

DNA编码技术显著扩大小分子化学空间、PROTAC令药物理论上可在催化剂量下产生疗效，这些技术可能在特殊情况下起到非凡作用，但还无法颠覆整个领域。小分子药物要继续生存下去需要对适合小分子的细胞内靶点进行更深度的研究，在选择性、细胞、动物疗效评价方面要引入高新技术，如在更大范围推广类似Kinobead技术、更精准高通量测量过膜性等。

别孕烯醇酮、氯胺酮等中枢药物的成功可能令中枢神经重新受到重视，这对小分子药物将是一个利好。

结语<<

新药研发充满随机性，2018年仍然会有若干令人惊喜和失望的概念验证结果。

晚期资产基本没有意外，2018年最有影响的晚期资产仍然是免疫疗法，根据已有经验将忧喜参半。NASH和阿尔茨海默症研发可能会有一些进展，但多是一些Ⅱ期临床数据，如吉利德的NASH产品线和vTv的AD药物，晚期数据要等到2019年。

肿瘤吸引最多的投资和研发资源，出现重要进展的可能性也最大。

孤儿药因为机理明确，随着递送障碍逐渐被清除，新药进展速度会提高。

大众病因为已有一些标准疗法难以出现广泛适用的新药，会被逐渐分割成各种专科病，传统大众常见病药物将慢慢退出新药研发主流。

高新技术会融入更多产品，令制药成为真正的高科技行业。

虽然具体事件难以预测，但是选手专长、赛场情况、比赛项目和规则相对清晰。中原逐鹿，鹿死谁手并不重要，重要的是患者见到猎物。

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