距上一个阿尔茨海默症（AD）新药上市，已经有15年了，这是大型制药企业连续失败时间最久且投资损失最大的研发领域之一。全球共有大约440万名AD患者，因此新药一旦成功上市，便可带来巨大的经济效益。受此诱惑，制药行业仍坚持不懈地投入数十亿美元资金，只为开发一种有效的药物。

日前，辉瑞（Pfizer）宣布将不再尝试研发治疗AD和帕金森症的新药。一些业内人士开始担心其它制药公司还能在这个领域坚持多久，辉瑞的退场，意味着AD新药失去了行业内最强大的研发力量之一。

会否引发多米诺效应？

百健、礼来、默沙东等数家已布局AD领域的企业此前表示，仍会坚守

辉瑞研发部门前主管约翰·拉马蒂那（John LaMattina）认为，该公司的决定只是序曲，其它大型制药公司最终也可能会这么做。“我认为其它制药公司最终也会放弃AD药物的研发，美国政府医学研究机构、国立卫生研究院等国家机构可能不得不介入，以弥补私营公司退出造成的资金缺口。”

AD药物的研发成本极高，很大程度上是因为该病的病情进展缓慢，这意味着每一项研究都必须持续数年，才能确定药物疗效。晚期AD的Ⅲ期临床试验的成本可能达到6亿~10亿美元。

拉马蒂那指出，即便是像辉瑞这样的制药巨头，其预算也不够同时开展好几项大型AD药物临床项目。“你只能投资一个AD新药，如果为此投入了十亿美元，那么就会占用太多的研究经费。”

他坦言：“当基因疗法等其它科学领域正爆发式发展，并且迫切需要开发新药来替代阿片类药物时，药企又能有资源开展多少次AD药物的临床试验？将资金投放在其它研发领域，或许更容易看到胜利的曙光。”

不过，在此前召开的JP摩根大会上，大多数开发AD药物的巨头接受采访时表示，仍然会致力于这一领域的研发工作，包括百健（Biogen）、礼来（Eli Lilly）、默沙东（Merck）、罗氏（Roche）、诺华（Novartis）和武田制药（Takeda Pharmaceuticals）。

研究重点前移

礼来与默沙东开始针对具有AD遗传倾向的健康人或早期AD患者开展临床试验

礼来首席科学官Dan Skovr-onsky说：“照顾AD患者对社会来说是一笔巨大的经济负担，现在还不是放弃的时候。”2016年，礼来遭受重大挫折，其开发的AD新药的大型临床试验失败了。

但Skovronsky坚信，在经历不断的失败后一定会取得成功。“事实上，现在我们的研究比以往任何时候都更加成熟，科学也已经取得了巨大的进步。遗憾的是，这是在无数失败经验的教训下才取得的进步，是一个比较痛苦的过程，但要放弃这个领域所学的全部东西是不明智的。”

其中的一个经验是，患者在参与临床试验之前，应该先对其进行脑部扫描，以确保他们患有AD。但之前有许多失败的研究没有这样做，一些受试者可能患有其它不同类型的痴呆症，因此针对AD的药物对他们无效。

还有越来越多的研究人员认为，AD患者往往到了某个不可逆转的病程才开始接受治疗，这促使一些制药企业在具有AD遗传倾向、但尚未出现相应症状的健康人群中试验药物。

诺华CEO瓦纳斯（Vas Nara-simhan）指出：“我们认为，从根本上来讲，目前行业中其它的AD试验都介入太晚了。因为在患者出现任何真正的症状之前，实际已经历一个相当长的病变过程。”诺华主要在携带遗传基因的健康人群中开展AD药物的临床试验。

默沙东首席财务官罗伯·戴维斯（Rob Davis）表示，该公司也希望对患者实施更早期治疗的方案能够行得通。去年年初默沙东宣布，停止其研发的AD新药verubecestat的一项大型试验，因为外部专家认为该药是无效的。但另一种针对“前驱期”病人（即刚出现记忆衰退症状的早期AD患者）的药物的第二次临床试验仍将继续，其结果预计于明年得到。

百健聚焦全行业目光

Aducanumab临床试验结果攸关淀粉样蛋白假说真实性

外界对百健正在进行的新药aducanumab的一项大规模Ⅲ期临床试验寄予了厚望，预计2019年将获得相关数据。

Aducanumab被认为是迄今为止可验证淀粉样蛋白假说的最佳药物。该假说认为，AD主要是β-淀粉样蛋白斑块沉积于大脑上造成的。Aducanumab看上去可有效地清除这些斑块，所以如果得到的数据无法证明aducanumab可减缓病人的发病，那么这个假说的真实性将受到重创。

Skovronsky判断，如果这项临床研究失败了，礼来或许会被迫重新考虑是否继续开发自己的斑块清除药物。“如果aducanumab将大脑上的斑块完全清除了，而病人的疾病进展和安慰组一样，那么我们就需暂停研究，以理解斑块和AD并无关联的事实。”

一些竞争对手认为辉瑞的退出是由于其AD药物的临床研究规模太小，并指出该公司的临床受试者大幅减少，以至于只进行了4项小型研究。

小公司或先获突破

仍需大型药企提供资金支持，并协助开展临床试验

百健首席执行官Michel Vou-natsos表示：“中枢神经系统是最复杂的领域之一，产品多元化的制药公司可能难以开展这类试验，因为这类药物的研发可能需要制药公司非常专注。”百健是一家专注于神经科学研究的大型生物技术企业。

一些分析人士认为，AD领域的真正突破不会来自于大型制药企业，而是更小的、更专业的生物技术企业，就像近期癌症领域的许多进展一样，都是来自于小公司。

Foveal公司分析师Amit Roy指出，一般而言，神经科学领域的新药研究失败率非常高，以AD为首。可能需要等那些愿意承担风险的小型公司找到有效的靶点，然后才有数家大公司重新进入。

但美国旧金山Alector生物科技公司副总裁Sabah Oney表示，像他们这样的小公司需要大型制药集团的资金支持，并协助开展大型临床试验。

Alecto公司最近与艾伯维（AbbVie）签署了合作协议。Oney指出，如果一家小公司真的开发出一种有前景的药物，也需要借助大型制药企业的商业实力进行推广，这样才有望使其成为畅销药。

编译/廖联明

来源/FT

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