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O/Y组合一线肺癌达一级终点 为何受质疑

发布时间:2018-08-24 18:09:43作者:路人丙来源:医药经济报

O/Y组合一线肺癌达一级终点为何受质疑


近日施贵宝宣布其Opdivo/Yervoy组合(O/Y组合)的Ⅲ期临床Checkmate-227(CM2277)达到其中一个一级终点。这个试验比较O/Y组合与标准化疗在一线肺癌中的PFS和OS的区别,公布的中期分析显示O/Y组合对于高变异负担(TMB)患者,无论PD-L1水平高低都比标准化疗显著延长PFS。消息刚公布后BMY股票上扬3%,而主要竞争对手默沙东下滑1.5%。但随着专家质疑这个结果的实际意义,两家公司都随大盘下滑3%左右。

中途修改试验设计  

CM2277是一个复杂的临床试验,最早设计是比较O/Y组合在PD-L1高表达和低表达两个人群与化疗比较PSF和OS。但施贵宝中途改变了试验设计,把整个人群重新按TMB划分成高低两组,另外加了Opdivo与化疗组合与化疗对比的第三组。试验一级终点则改成O/Y与化疗在高TMB组的PFS差异和PD-L1高表达人群的OS差异。这些改动虽然得到FDA许可,但仍然令很多专家质疑其合理性。

施贵宝没有公开什么时候改变了试验设计,但说是根据CM026和CM568的经验做的调整,所以估计是2016年底、2017年初。而CM227从2015年就开始招募病人,在已经有很多患者入组后再改变试验设计,令人质疑分组均匀性是否还能得到保证。另外高TMB组的PSF区别虽然被加入作为一级终点,但这个组的OS区别却没有同时列为一级终点也让人质疑。

事实上,在2016年失败的CM026亚组分析显示,使用Opdivo高TMB比低TMB患者应答更好、而使用化疗则相反,但在高TMB人群Opdivo并未比化疗显著延长OS。去年施贵宝放弃O/Y组合在一线肺癌的加速审批申请,以及阿斯列康的类似组合错过PFS终点,也令人不得不谨慎对待试验结果。施贵宝没有提第三组Opdivo与化疗组合的任何信息也令一些投资者不爽。另外,TMB并非特异性标记,施贵宝选择的每MB超过10种变异作为标准也与常用的20种变异不一致。超过10种变异人群约占45%,而20种以上变异只占13%,市场规模差很多。如果因为分组不均带来表面疗效而获益人群又人为夸大,那么这个结果确实需要谨慎对待。

竞争激烈,没有出错空间  

竞争对手方面,Keytrdua单方已经批准用于PD-L1高表达一线肺癌,而与化疗组合也加速批准上市用于所有PD-L1水平患者。KN189中期分析同时改善PFS和OS,一线肺癌这个最大市场现在还是Keytruda的天下。罗氏的Tecentriq/贝伐单抗/化疗三药组合改善PFS,也是个有力的挑战者。阿斯列康和施贵宝都选择了CTLA4抗体作为主要帮手,但目前看还难以挑战两个“领头羊”。多数专家认为PD-1药物基本无差别,目前的竞争格局更多取决于运气。当然,现在这些试验的详细数据都还没公布,毒性、耐受性、价格也会影响医生对这些药物的使用。去年第四季度Keytruda基本追平了Opdivo,施贵宝在一线肺癌已没有出错空间。


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