沃拉帕沙关键中间体合成

沃拉帕沙是第一个抑制凝血酶-诱导和凝血酶受体激动剂肽（TRAP）-诱导的抗血小板聚集的药物。硫酸沃拉帕沙可以降低心肌梗死病史、外周动脉疾病病史患者的血栓性心血管事件，临床一般联合使用阿司匹林和/或氯吡格雷。

[[5-（3-氟苯基）吡啶-2-基]甲基]膦酸二乙酯盐酸盐是沃拉帕沙的关键中间体。目前，该中间体的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心的张保寅等人经过深入研究，对该中间体的生产工艺进行研究和改进，提出一条新工艺，并撰文发表在近期的《中国医药工业杂志》上。    

新工艺以5-溴-2-甲基吡啶为起始原料，先经过间氯过氧苯甲酸氧化反应，得到5-溴-2-甲基吡啶-1-氧化物，再将5-溴-2-甲基吡啶-1-氧化物与三氟乙酸酐反应后，经过水解反应、游离得到5-溴-2-羟甲基吡啶，收率由老工艺的50％提高至68％，然后将5-溴-2-羟甲基吡啶再经过氯代反应、磷酸酯化反应、成盐反应等，得到[（5-溴吡啶-2-基）甲基]磷酸二乙酯盐酸盐,反应收率由老工艺的89％提高至93％，最后将[（5-溴吡啶-2-基）甲基]磷酸二乙酯盐酸盐与3-氟苯硼酸在四三苯基膦钯催化下进行Suzuki偶联反应，并通过成盐酸盐纯化反应，最终得到抗血栓药沃拉帕沙的关键中间体[[5-（3-氟苯基）吡啶-2-基]甲基]膦酸二乙酯盐酸盐，反应总收率约为46.4％（以5-溴-2-甲基吡啶计），纯度达到99.15％，适合工业化生产。

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