关联审评为制剂申报加码

除了加强供应商选择，还要及时掌握药包材和原辅料的最新动态

距离《总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号）》发布正好两个月，《原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）》（下简称《征求意见稿》）也于今年1月5日截止征求意见。

近日，CFDA发布《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》。记者注意到，指南对制剂使用的原辅料方面提出相应要求，例如在制剂信息方面明确提出，辅料应符合药用要求；对于国内外制剂中尚未使用过的全新辅料，应进行关联申报。

登记延误为哪般

所谓“辅料符合药要求”，专家的解读是，如同药品生产一样，对起始原料的来源、生产过程要求、标准制定、检验程序、产品的安全性和有效性，都有相应的操作流程进行严格的质量和风险控制。

实际上，关联审评已启动一段时间。提及目前进展，国际药用原辅料网CEO、CPEC秘书长施拥骏对记者表示，目前正处于登记平台建立的过渡期，但仍有很多企业没有进行登记，呼吁相关原辅包企业尽快完成登记工作。

记者注意到，《征求意见稿》提出，要实施原辅包技术主卷档案管理制度，建立“原辅包登记平台”，对原辅包分别建立“原料药数据库”“药用辅料数据库”“药包材数据库”，并公示原辅包的相关信息。原辅包企业可单独提交原辅包登记资料。

原料药、药用辅料和药包材登记作为关联审评的关键一步，需要国内原辅包企业积极配合，提供自己的产品资料。对于目前登记工作部分企业积极性不够的原因，施拥骏认为：“一些是心态问题，比如认为时间还早，慢一点没关系。或者是产品本身的信息资料不全等多方面因素造成了登记的延误。”

会否影响制剂申报

对于国内外制剂中尚未使用过的全新辅料强调关联审评，就是把药品视为由化学原料药、药用辅料、药用包材共同组成的整体，其中每个环节都不能有任何差错。某药包材企业负责人在接受媒体采访时表示，关联审评的实施，不仅提升了药用辅料和药包材的重要性，而且使药品生产企业的责任心大大增强。

制剂企业在加强对药包材和原辅料供应商选择的同时，还要及时掌握药包材和原辅料的最新动态，若其发生变更，要对其带来的影响进行研究和评估，这给药品生产企业带来了一定压力。此外，一旦供应商不积极配合提供资料和相关信息，甚至出现问题，就有可能影响制剂的申报。

这让一些制剂企业感到被动。有制剂企业担心，在现有政策下，可能遇到原料、辅料、包材厂家不愿意配合制剂厂家进行联合申报的情况，特别是用量小的原辅料。如果原辅料企可供的厂家多，少一两个用量小的制剂厂家也无所谓。

对此，一位研究人士建议：“制剂厂家得多备选几家原辅包供应商，并尽量选用已有登记号的原料药、药用辅料和药包材进行研究，提出上市申请或者变更原料药、药用辅料和药包材申请。”施拥骏表示：“在此情况下，制剂企业对新辅料的选择可能会更加谨慎。不是全新的辅料直接DMF就可以，一旦使用新的辅料，企业所提供的资料就应当越详细越好。”

前述专家建议，因为上市许可持有人要承担所有风险，建议辅料信息的完善工作可以由生产企业和上市许可持有人共同完成，例如毒理研究等。

有观点指出，对于国内制剂企业（上市许可持有人），在新药及新仿制药的研发过程中，必须效仿美国制剂商，主动对所涉及的原辅包开展风险评估，防止因原辅包问题影响制剂审批。即使制剂获得批文后，制剂企业也必须加强对原辅包企业的日常监督管理与定期审计，防止因原辅包企业的懈怠与疏忽，最终影响制剂。制剂企业必须建立自己的团队去审查原辅包的质量体系和相应品种的技术资料，或将这部分工作外包给水平更高、更专业的第三方机构。

“辅料供应商和药品生产企业将不再仅仅是卖方和买方的供应链关系，而要建立更紧密的战略合作伙伴关系。”上海的一位专业人士指出。

国外辅料狼来了？

对于关联审评实施带来的进一步影响，行业人士分析认为，可能有利于国外辅料厂商。“随着药品审批程序进一步简化，在以往审批时间长、市场需求量小的状况下，不愿在中国进行注册的海外优质包材和辅料供应商也纷纷开始拓展中国地区的业务。”例如BASF、DOW、JRS、信越、卡乐康的众多新辅料产品通过备案制快速进入国内，给国内辅料厂商带来一定压力，同时也是动力。

采访中，有专家提醒，进口辅料想要进入中国市场，首先要读懂中国的相应法规。因为需要递交详细的资料，一些国外辅料企业比较纠结于知识产权保护，担心资料泄露问题。

另一方面，志在国际市场的中国制剂企业早就开始了寻找高端包材和辅料的行动。浙江一位制剂企业负责人坦言，中国市场对药包材和辅料的需求是迫切的，为了完成一致性评价，很多中国制剂企业急迫需要高质量的包材和辅料。因此，获得FDA和欧盟等国际认证的原辅料将更具有竞争力，也更受市场青睐。

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