目前，CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫）疗法已有两个产品上市，部分药企开始在现有技术基础上探索新一代CAR-T药物以治疗新的肿瘤类型，并降低药物副作用。

近日，吉利德（Gilead）收购了癌症细胞疗法研发企业Cell Design 87.8%的股权，蓝鸟生物（Bluebird Bio）则买下TC 生物制药公司的gamma delta CAR-T（γδ CAR-T）细胞技术。这两笔交易令小型制药企业纷纷开始思考自己是否将成为下一个“猎物”。

聚焦疗法安全性

位于美国麻省的一家名为Obsidian Therapeutics 的生物技术“黑马”近日秘密完成4950万美元的A轮融资。该公司由多家大型医药企业和初创新锐企业管理人员组成，首席执行官Michael Gilman是Atlas风险投资公司合伙人。

该公司公开信息显示，其研发的新技术能够“精确控制”CAR-T治疗过程，并提高其安全性及有效性，还能够延伸到实体肿瘤的治疗，后者是初代CAR-T无法企及的。

安全性问题是CAR-T技术应用的普遍困扰，如可能带来生命危险的细胞因子释放综合症和神经毒性。在CAR-T临床试验中，患者死亡的案例并不少见。Obsidian的新技术主要基于所谓的“不稳定结构域”，即能够被纳入细胞和基因治疗的蛋白质结构域，这些结构可在某些小分子药物的作用下被激活。然而，Obsidian当下本应进入临床前阶段，但其似乎还需要一些时间来证明这项技术能够发挥预期作用。

对比2017年8月斥资119亿美元对CAR-T领导者Kite的收购案，吉利德为Cell Design付出的成本显然小了很多，但对于一家初创公司来说，1.75亿美元的预付金和不超过5.67亿美元的总收购金额已经相当可观。此前收购的Kite已持有Cell Design 12.2%的股份，这项交易后吉利德获得Cell Design的完整经营权，其将收购后者所有流通在外的股份。

2016年6月，Kite支付近200万美元买下Cell Design名为“Throttle”的急性淋巴细胞白血病抑制技术，该技术类似Obsidian使用小分子调节CAR-T活动的“开/关切换”技术。

Cell Design另一项技术“synNotch”能够创造可被设计的免疫细胞，主要应用于嵌合抗原受体细胞的创建在相关目标抗原不存在时无法在肿瘤细胞表面表达的情形。该公司表示，该技术的其中一种应用场景在于生成需要两种抗原来激活的CAR-T细胞，可帮助辨别健康组织与肿瘤组织。双抗原治疗方法目前已成为一个常见概念，Juno和Autolous也有类似的研发项目。

投资银行Stifel Nicolaus & Co分析师认为，Cell Design的并购案对于Kite的研发合作方Alpine免疫科学来说是一项利好，Alpine正在研发拟用于改善细胞疗法的跨膜免疫调节蛋白（TIPs）。

拓展至实体瘤治疗

与此同时，蓝鸟生物也已通过一项与英国TC生物制药公司达成的价值1600万美元的授权交易，对时下最热的新领域“γδ T细胞”疗法下注，该技术用以表达CAR细胞生成。γδ T细胞仅占人类外周血2%~5%，且在组织中亦不常见，其在机体固有免疫和适应性免疫中起到桥梁作用。γδ T细胞因其对于血液和上皮来源的肿瘤细胞具有主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex）非限制性细胞毒性作用引起关注。

TC公司的ImmuniCAR平台致力于从患病组织中提取健康的T细胞，该公司相信此技术能够应用于实体肿瘤中。此技术主要对γδ T细胞进行修改，这一过程对于免疫治疗及与众不同的T细胞受体及CAR的表达可起到重要作用，但二者均需要通过激活来引发反应。

该技术目前尚处于临床前阶段，TC公司负责临床Ⅰ/Ⅱ之前的所有研发目标，蓝鸟生物则将完成后续临床试验任务及上市计划。

近期，越来越多企业发力γδ T治疗领域，该版块正在趋向拥挤：包括Puretech Health旗下公司Nybo Therapeutics、Gadeta、Gammadelta Therapeutics、Incysus、Lymphact和Medinet。由于γδ T细胞尚未被深刻理解，未来该治疗领域转向萎缩的可能同样存在。

CAR-T领域近期的两项交易均押注于早期项目，未来发展价值如何还未可知。但从中可以看出，对于CAR-T疗法研发企业来说，探索该治疗领域的新优势变得比以往任何时候都更加重要。

编译/吴颖仪 来源/EP Vantage

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