为了加速革命性疗法的发展，美国FDA近期宣布将加快探索性的基因疗法的审批。不过，FDA的审评程序可能不是基因疗法上市面临的最大阻碍。

生物技术企业做好了一系列令人振奋的革命性基因治疗药物的开发计划，有些药物只要使用一次就有望治愈遗传疾病，因此制药公司正迫不及待地开展临床试验。

但他们在获得基因疗法的关键原料上面临着很大的困难：这个原料就是缺陷病毒（disabled virus）。这些病毒是将有功能的基因导入缺乏这些基因的细胞内的优良载体。

病毒基因传递系统是许多基因疗法的核心部分，若没有这种缺陷病毒，便没有基因疗法，但这类病毒的生产是一个非常繁琐且昂贵的过程。

修饰病毒供不应求

病毒须定制生产，企业或需等几年才可开始临床试验

基因疗法就是利用经修饰的病毒，将目标基因携带至细胞内，从而修复体内的遗传缺陷。这些病毒通常是失去复制功能的腺病毒或慢病毒，每一种疗法所需的病毒都必须在专业的工厂进行定制生产。

只有少数的基因疗法开发企业具备生产临床试验所需的病毒的专门设备或专业知识，临床试验对这些病毒的要求标准非常严格和全面，因此符合要求的公司接到的订单太多，供不应求。

这形成了一个僵局。美国宾夕法尼亚大学Perelman医学院基因疗法项目的主任吉姆·威尔逊（Jim Wilson）博士表示，由于定制的病毒要很久才能完成，因此基因治疗公司可能要等好几年才能开始新的临床试验。

专门为制药公司生产病毒的MilliporeSigma公司首席执行官Udit Batra说：“这是一个真正的问题，为了满足市场需求，虽然我们与同行已经将产量翻了一番了，但接到的订单仍然超额。”。

诺华（Novartis）是少数几个开发基因疗法的大型药企之一，FDA此前批准了其一款CAR-T疗法用于治疗一种罕见的白血病。

为了获得所需的病毒，诺华与牛津生物医药（Oxford BioMedica）早就签署了合同，自2013年起合作3个项目，加上首付款，金额达到1.952亿美元。

有些公司会提前几年就支付病毒生产的费用，以保证能够在需要的时候买到病毒。还有一些公司担心一家公司的病毒生产有失败的可能（因为病毒的生产条件特别苛刻），而使自己的努力付之东流，因此他们会同时给两家公司支付定金。

当然，并不是所有的基因治疗公司都能负担得起病毒的生产费用或找到生产商。

BioMarin公司是较成功的大型生物技术企业之一，其决定斥资数亿美元建立自己的病毒生产工厂，且仅供自用。BioMarin公司技术部门的负责人罗伯特·巴菲（Robert Baffi）表示：“我们不想排队，有了自己的工厂就可以完全控制它的生产情况，这样更有保障。”

基因治疗的开发通常起步于学术机构研究人员的初步试验，他们通常会向一些符合早期临床研究要求的专业学术医疗中心购买所需要的病毒。

但大学等研究机构对病毒的需求量也远远超过了产量，印第安纳大学分子和医学遗传学教授Kenneth Cornetta博士去年透露：“我们已经排队到了2018年。”

病毒成本影响疗法定价

病毒生产时间漫长，花费可能占研发预算1/3

当研究机构开展的基因疗法初步试验获得成功后，研究人员可以将其授权给其他生物技术公司或组建自己的小公司。然后，他们必须找到一个能够按照严格的临床标准生产他们所需病毒的生产商。

不过，每一步都可能出现延迟的情况。合作的病毒生产公司必须将原本用于研究目的的病毒小规模生产转化为商业化生产；商业化生产必须制定非常严格的标准和大量的管理文件，病毒生产商必须与基因疗法公司就合作内容进行商讨，并就制定质量标准和管理文件达成协议。

牛津生物医药公司CEO约翰·道森（John Dawson）表示，完成上述两个步骤可能就需要一年的时间。当生产商最终准备开始生产病毒，即使过程中没有出现任何意外，也可能需要6个月到1年的时间才能准备好。

威尔逊博士表示，生产定制病毒所需的花费可能就已占生物技术企业研发预算的1/3，甚至更多，即便最终研究中只需纳入十几名患者的罕见疾病基因疗法也是如此。

很多基因治疗公司都没有上市产品，且需要资金。但投资者已经对那些没有现成病毒来源的公司感到不放心。“每当有人向投资者介绍他们的产品时，投资者都会问其如何解决病毒生产问题。”威尔逊博士说道。

Bluebird 公司成立于2010年，主要研究肾上腺脑白质营养不良的基因治疗。肾上腺脑白质营养不良是一种累及男性的、致命的神经退行性疾病。

在病毒生产僵局出现之前，一切似乎都很好。该公司将生产病毒的方法交给了一家病毒生产商。不久后，Bluebird首席执行官尼克·莱希利（Nick Leschly）得到一个坏消息:病毒生产公司表示，根据Bluebird的方法，需要花费高达100万美元才能生产出足够治疗一个患者的病毒。

Bluebird立刻改良了病毒生产的方法。他们重新开始，但新方法投入使用几个月后，病毒并没有生产出来。最后，他们找到了问题的根源：用于扩增病毒的溶液的酸度稍微偏离了一点，导致病毒死亡。

虽然制备病毒的方法会影响基因疗法的价格，但其最终定价还取决于有多少病人会使用这种药物，以及每个病人有多少细胞必须被病毒修饰。

道森表示，如果一家公司想要对肺或肝脏进行基因治疗，由于这些器官的表面积很大，按目前的价格，每个病人的花费可能高达300万美元。“价格过高，产品商业化极其困难。”道森透露，牛津生物医药公司正在改进生产方式，很快就能将费用降低到每个病人约30万美元。

道森表示要不断地改进方法，他所期望的基因治疗费用为每个病人3万美元。当然，药物的试验成本和上市所需费用并非他能掌控的。

编译/廖联明

来源/纽约时报

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