可待因是一种弱阿片类药物，被世界卫生组织定为癌症镇痛药的二线用药，且被常规用于术后和慢性疼痛的治疗。此前，CFDA在《关于修订含可待因药品说明书的公告（2016年第199号）》中，要求药品生产企业修订所有含“可待因”药物的说明书，包括不良反应，禁忌儿童、孕妇及哺乳期妇女用药等项目。这意味着可待因及所有含可待因的药品，包括可待因/愈甘醚糖浆等将告别儿童药领域。

呼吸抑制作用是阿片类药物最严重的不良反应，可能导致缺氧性脑损伤和死亡。50%的术后呼吸衰竭事件是阿片类药物导致的。阿片类药物狭窄的药物治疗指数及其作用于不同病人间的不可预测性，导致术后阿片类药物相关性呼吸抑制作用频发，发生率高达41％，特别是在与成人生理和药理学不同、对阿片类药物敏感的儿童身上更易发生。

本文简要讨论药物遗传学在阿片类药物诱发呼吸抑制中的作用，突出CYP2D6遗传学对可待因安全性的影响。

可待因致儿童呼吸抑制

近年来，越来越多的病例报告显示，可待因和其他阿片类药物在常规镇痛剂量下用于儿童扁桃体切除术的临床治疗时发生了严重的呼吸抑制、缺氧性脑损伤甚至死亡。目前，将围手术期阿片类药物用于儿童外科疼痛的临床治疗仍存在挑战，因为该类药物具有严重的副作用，如危及生命安全的呼吸抑制作用等。这种呼吸抑制作用，对于患有阻塞性睡眠呼吸暂停史的儿童更为明显。在儿童中，含有和不含对乙酰氨基酚的可待因通常用于治疗疼痛，因为其相对便宜，以液体和片剂等剂型广泛应用，并且药物的耐受性好。然而，可待因的大量使用导致不同地区的儿童死亡的报告引起了人们对可待因使用安全性的担忧。美国儿科学会曾在报告中强调，可待因应该停止在儿科使用。

CYP2D6基因变异者使用替代药物

CYP2D6基因位于染色体22q13.1，至今已证实CYP2D6基因多态性达70余种，且其发生率在不同种族中差异明显。多名使用“标准剂量”口服可待因的死亡儿童患者，其背后的原因均基于CYP2D6超快代谢。2009年一名2岁的健康男孩在扁桃体切除术后的2天内给予可待因治疗，结果患者死亡。尸检结果显示，吗啡血药浓度非常高（32ng/ml），而可待因血药浓度很低（0.7ng/ml）；CYP2D6基因分型显示其是UM型。2012年一则报道指出，3名死亡儿童患者，他们同时患有类似于阻塞性睡眠呼吸暂停疾病的危险因素。2013年3名4~10岁的肥胖患儿在按体重给予相应剂量可待因治疗后死亡，这也与可待因毒性和代谢有关。美国FDA对过去50年内关于可待因或含可待因食物的儿童的不良事件报告系统数据进行了最新回顾，显示64例严重呼吸抑制患者，24例死亡患者大多数为12岁以下儿童。

这些事件最终致使世界卫生组织于2011年3月，美国食品和药物管理局（FDA）于2012年8月，加拿大卫生部于2013年6月，英国药物和医疗保健产品监管部门于2015年7月（发布于2015年4月），限制可待因用于12岁以下扁桃体切除术后儿童患者。2013年FDA咨询委员会建议修改可待因标签，在所有年龄小于18岁的儿童中禁止使用可待因治疗疼痛和咳嗽的“黑框警告”，并从“非处方药物”中除去可待因。由于CYP2D6基因变异患者的疗效差和超快代谢者安全性较差，所以出于安全考虑，2014年临床药物遗传学实施联盟（CPIC）指南建议，对于CYP2D6基因变异患者可使用替代性镇痛药。事实上，此时国外已经有一些儿科医院已经选择从他们的治疗方案中除去可待因。

后记<<<

根据目前已知的CYP2D6药物遗传学对可待因的影响可知，目前的共识是儿童尽可能避免可待因似乎是最安全的策略。结合基因鉴定改善儿童基于基因型的个性化，关于疼痛治疗中阿片类药物的种类和剂量选择还有很长的路要走。且目前所了解到的药物代谢酶CYP2D6的药物遗传学知识对可待因的影响的知识有限，可以预见，将来CYP2D6药物遗传学可指导可待因等阿片类药物的种类和剂量选择，以达到最大限度地提供药物的疗效和安全性。

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