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跨跃四座山峰,生物类似药2018谁拔头筹?

发布时间:2018-07-27 15:48:55作者:本报记者 张艺馨来源:医药经济报

随着重磅生物药专利相继到期,生物类似药作为仿制药中的创新药吸引了不少企业的关注。

目前国内外生物类似药监管环境日益规范,国内相关指导原则也在不断完善。有业内人士预计我国第一个真正意义上的生物类似药有望在2018年获批上市,首个名额花落谁家十分值得期待。

本文梳理并盘点了国内生物类似药未来上市面临的四大挑战,供相关人士参考。跨跃山峰,可见彩虹!


考验1

申报路径选择:新药还是生物类似药?

最险地带,是以新药之名,还行不了生物类似药之实者


由于缺乏明确的法规标准,针对靶点相同、结构类似的生物药,过去国内企业都按照新药路径申报,未与原研产品进行对比,造成生物药既不够创新、也不够相似的现象普遍。

2015年2月,CFDA颁布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》,明确了生物类似药定义,相关标准逐渐规范。但是,由于该指导原则一直是试行版本,存在政策改变的风险,因此业内对于按照生物类似药路径还是新药路径开发和申报,持有不同的意见。

如果按照新药申报,不需要与原研产品对比,节省大型头对头Ⅲ期临床试验成本,但Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验需按部就班;而如果按照生物类似药路径申报,一个适应症获批可外推至多个适应症,前期试验对比足够相似理论上甚至可以减免临床试验,但这无疑对企业研发能力、研发费用、生产工艺等方面提出了更高要求。

对此,有专家曾建议企业根据早期试验结果灵活选择开发路径,针对从临床前动物实验开始到Ⅰ期临床试验获得的有关数据,评估生物类似药与原研药的相似性程度:如果相似程度大、资金充足,可以选择在科学性上有保障的生物类似药路径;如果无法确保相似程度,则应设计一个简单有利的Ⅲ期临床试验以新药路径报批。

不过值得注意的是,自2015年以来,新药定义由“中国新”升级为“全球新”,药物临床试验数据核查愈发严苛,一系列关于药品审评审批改革的组合拳相继推出,新药具有明显临床优势被提升至新高度。可以预见的是,以新药之名,还行不了生物类似药之实者,将在药品审评审批环节面临不小挑战。

据了解,三生国健的赛普汀、健妥昔已完成Ⅲ期临床试验,上海百迈博的百类停已报产,但在临床数据自查中均撤回了申请。根据药物临床试验登记与信息平台资料显示,包括百迈博、齐鲁制药、嘉和生物在内的多家企业陆续在2016-2017年另外申报和开展了生物类似药临床试验,从Ⅰ期临床试验开始就以原研产品作为对照,或进行与原研产品头对头比较的Ⅲ期临床试验。


考验2

证明相似性,哪路捷径能脱颖而出?

外拓适应症?省钱的临床终点?Ⅰ期、Ⅲ期同时做?


总体来看,生物类似药研发遵循逐步递进的原则,即依次进行药学研究、非临床研究、临床研究,对比生物类似药与参照药的安全性(包括免疫原性)和有效性,在证实质量的高度相似性前提下减少非临床及临床试验,不过目前国内生物类似药开发尚未出现免做临床试验的情况。

针对临床研究过程中存在的主要难点,一方面是适应症的选择。生物类似药临床研究常采用等效性设计,在参照药适应症范围内选择适当的敏感人群进行研究。原研产品在国内获批的适应症一般为1~2个,往往少于其已批准的全部适应症,敏感人群所在的适应症很可能在国内没有被批准。根据试行指导原则,外推的适应症应当是临床相关的病理机制和/或有关受体相同,并且作用机理以及靶点相同的,因而生物类似药获批后可获利的适应症有限。

以美罗华(利妥昔单抗)为例,美罗华在欧美获批的适应症包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎等,但目前在中国批准的适应症只有淋巴瘤。按照现行规定,如果企业以生物类似药研发路径开发,只能在原研产品国内已批准的适应症中进行选择。

另一方面是临床终点的选择。对临床试验的终点指标,应首先考虑与参照药注册临床试验所用的一致,也可根据对疾病临床终点的认知选择确定。有专家认为ORR是可以接受的终点指标,但与其PFS/OS的相关性需要长期随访来验证。

据了解,目前国内有很多生物类似药研发企业为了节省开发时间和成本,同时进行临床Ⅰ期试验和临床Ⅲ期试验,但其中安全性风险以及不相似的风险则需要企业自己权衡。

CDE发布的《关于贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑》中指出,基于生物类似药的评价原则,其临床研究的设计应当在有合理科学依据的前提下尽可能地简化,以能证实候选药物与原研产品相似性为目标。如果开发生物类似药的临床研究成本高于新药研发的成本,则有违生物类似药指导原则设计的初衷,可能导致研发企业选择成本更低路径研发,也不利于监管部门的管理。

监管部门应当继续健全完善法规和指导原则体系建设,引导行业规范研究。另一方面,应当鼓励研发企业与管理部门的沟通,探索更加简便高效的研究设计方法。


考验3

成本!成本!考验综合开发实力

抢资金,抢临床资源,还要降本!谁能做到质优价廉?


众所周知,生物药的开发门槛远高于化学药,即便是生物类似药,开发门槛也并不低,除了具备过硬的研发能力和生产能力,充足的资金也是必备条件之一。

以信达生物启动的3项生物类似药Ⅲ期临床研究为例,据医药魔方数据保守估计,这三项临床研究分别以美罗华、修美乐、安维汀作为对照,仅购买原研对照药就得花费8886万元以上。而据复星医药公告显示,针对控股子公司复宏汉霖研发的利妥昔单抗生物类似药,截至2017年9月,集团已投入研发费用约2.9亿元。

从市场角度来看,生物类似药降价幅度普遍为10%~35%,低于化学仿制药的50%~90%的降价幅度。这也意味着,前端开发的高昂成本与后端降价的有限空间决定企业在生物类似药开发过程中必须在保证相似性、保证质量的前提下尽可能降低开发过程中的成本,为将来上市后可能面临的价格战留有一定空间。

例如在生产环节,综合利用自主开发细胞培养基,提高产品表达量,采用一次性生产技术等手段降低成本。生物类似药企业未来可以考虑自建生产线,或者寻找合适的有能力的CMO企业如药明生物、BI等。也有观点认为,如果企业产能利用率非常高,形成规模经济效益,摊薄固定成本,单个产品的成本就可以降低。

目前国内生物类似药在研项目主要集中在TNF-α、VEGF、EGFR、Her-2、CD20五大靶点,相关生物类似药在研企业均超过了15家,激烈的市场竞争也将进一步加剧企业间在资源上的争夺,比如同类产品高度重复导致临床资源受限,优质医院、药理专家、临床专家将成为各企业竞相争夺的目标。

此外,业内对法规的理解及配套品服务产业链都还在完善中,包括生物样品的检测分析、数据管理与统计分析,以及原研药的获得等问题都考验着企业决策。


考验4

市场竞争激烈!拼终端销售能力

原研产品堵截、其他竞争对手围追,谁能赚得盆满钵满?

目前国内生物类似药市场仍属空白,产品的研发进度以及和原研的相似性决定了上市的节奏。

一方面,第一个获批的生物类似药会设置一道“相似性”的门槛,在审评审批标准上后来者会就高不就低,进入市场的玩家数量越多,标准也会随之提高。

另一方面,第一个获批上市,也能够为相对较高的定价争取一定时间,一旦竞争对手陆续进入市场,生物类似药的价格也会不断被降低。

然而,做得好并不等于卖得好,即便企业能够凭借过硬的技术实力占据先发优势,上市后还要面临原研产品的堵截以及其他竞争对手的围追,如何在生物类似药激烈竞争的市场中分得一杯羹仍然要深思熟虑。

例如,在今年人社部公布的36个谈判成功品种中,罗氏抗肿瘤单抗“三剑客”——曲妥珠单抗、利妥昔单抗和贝伐珠单抗入围。作为国内企业竞相仿制的对象,这三个单抗此次进入医保的降幅达50%左右,这无疑为后期上市的国产生物类似药的定价策略带来一定影响。

尽管生物类似药的上市将不可避免地对原研产品市场份额造成冲击,但其能在多大程度上替代原研药仍有争议,并且医生和患者接受还需要一定时间进行市场教育。随着生物类似药未来获批上市,如何赢得医保部门和商业保险的信任,通过各种形式的谈判获得报销或者创新支付模式,降低患者医疗负担,也是打开销售市场的另一大关键。

也有业内人士认为,今年3月国家药典委员会发布的《生物制品通用名命名原则规程》征求意见通知对生物类似药形成利好。国内严格按照生物类似药标准进行产品研发和临床试验设计的企业,只要通过临床试验,就可以在上市时享有和原研药一样的通用名,考虑外推原研的适应症,分享原研药的巨大市场。

中泰证券有关报告指出,未来在更多的生物类似药上市以后,专业的学术销售队伍、类似药用药教育等,将决定一个品类的类似药是否能被医生和患者接受、能否在市场上放量。而在销售过程中,稳定的产品质量和较为可控的成本是关键因素。




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