编辑说：酪氨酸激酶在肿瘤发生发展过程中起重要作用，以其为药物靶点的酪氨酸激酶抑制剂一直是抗肿瘤药物研发的重点，尤其是以ALK、BTK为代表的新研究靶点，此外主要针对肿瘤新生血管的靶点如VEGFR和FGFR等，研发依然活跃。

以CAR-T和PD-1/L1为代表的肿瘤免疫治疗时代虽已来临,但在抗肿瘤新药研发领域,依然将是百花齐放。其中,酪氨酸激酶抑制剂这个较为成熟的领域仍将大有作为。

酪氨酸激酶在肿瘤发生发展过程中起重要作用,以其为药物靶点的酪氨酸激酶抑制剂一直是抗肿瘤药物研发的重点,尤其是以ALK、BTK为代表的新研究靶点,此外主要针对肿瘤新生血管的靶点如VEGFR和FGFR等,研发依然活跃。

ALK抑制剂

[未来突破点]克洛替尼耐药的ALK阳性NSCLC

ALK的全称是anaplastic lymphoma kinase,中文称为间变性淋巴瘤酶激酶,其名称源于ALK最早从间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)中发现。研究认为ALK突变和肿瘤有密切关系,故一系列主要针对ALK的抗肿瘤药物开始研发。

其中最快的是2011年上市的克唑替尼,研究显示克唑替尼对于晚期化疗抵抗性ALK阳性淋巴瘤有较好疗效,患者2年无进展生存率和2年总生存率分别达到64%和73%。ALK突变除了在间变性大细胞淋巴瘤,其他包括母细胞瘤、弥漫性大B淋巴瘤等也有较高比例,当然ALK抑制剂最重要的影响还是其在NSCLC的获益。约近一成的NSCLC存在ALK突变,其中在EGFR阴性的肺腺癌中比例更高。克洛替尼针对ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究显示,与常规的培美曲塞或者紫杉醇类药物相比,克唑替尼组无进展生存期(PFS)平均提高近5个月。

2017年获批和处于Ⅱ期以上研究阶段的ALK抑制剂品种共有6个。其中,2017年ARIAD公司新获批的Brigatinib值得关注:克唑替尼对于AKL阳性NSCLC而言无疑是一个救星,但该药很容易出现耐药,新获批的Brigatinib则可用于克唑替尼耐药的患者;此外,从作用机制来看,Brigatinib还有一定的抗EGFR的作用,对于ALK和EGFR双突变的患者,该药应能带来更多获益。辉瑞的Lorlatinib也很有特点,已完成Ⅲ期临床显示该药同样对耐药患者有效,同时该药还针对ROS1,对于ALK和ROS1双阳性的NSCLC具有更高的疗效。

【中国功夫】

国内ALK抑制剂的开发不算落后,复星的第二代ALK抑制剂复瑞替尼已经进入Ⅱ期临床,贝达参与的Ensartinib更是已经在中国开展Ⅲ期临床,Ⅱ期临床显示该药疗效优于克唑替尼且有效降低脑转移发生风险。此外,上海再新医药的CM118和北京赛林泰CT-707作为自主研发的ALK抑制剂也都已进入Ⅰ期临床。

BTK抑制剂

[未来突破点]实体肿瘤

BTK的全称是Bruton’s tyrosine kinase,中文称为Bruton酪氨酸蛋白激酶,其命名源于Bruton病。BTK属于TEC家族非受体酪氨酸激酶,BTK参与肿瘤相关的多种信号通路,与肿瘤细胞生殖、分化和凋亡有关。研究发现BTK和B淋巴细胞关系密切,故临床研究主要关注B细胞相关血液恶性肿瘤。

2013年强生和艾伯维共同开发的BTK抑制剂依鲁替尼获得FDA突破性疗法认定,研究显示依鲁替尼治疗晚期套细胞淋巴瘤PFS比常规疗法提升1年以上,治疗反应率也是常规治疗的2倍以上。针对CLL的一项结果也显示依鲁替尼治疗难治性CLL的客观缓解率高达86%,完全碾压常规治疗35%的结果,据此NCCN已将依鲁替尼纳入多个血液肿瘤的一线用药序列。此外,在人群更多的实体瘤,依鲁替尼代表的BTK抑制剂也有不小期待,备受关注的依鲁替尼针对胰腺癌的研究已经进入Ⅲ期,包括肺癌、结直肠癌和胃癌的Ⅱ期临床也在平稳推进。根据最新的年报数据,依鲁替尼2017年全球销售额超过30亿美元,业内更看好的是,一旦用于实体瘤获批,该药年销售额有望突破100亿美元。

2017年获批和处于Ⅱ期以上研究阶段的BTK抑制剂品种共有7个,包括2017年新获批的Acalabrutinib。阿斯利康的Acalabrutinib治疗晚期套细胞淋巴瘤的Ⅲ期临床结果显示40%的患者获得了完全缓解。作为第二代BTK药物Acalabrutinib,相比于依鲁替尼拮抗BTK更为专一,因此可以有更好的安全性并可能有更强的抗肿瘤作用。

【中国功夫】

国内BTK抑制剂的开发也非常活跃,百济神州的BGB-3111目前研究进度仅次于3个上市品种,有望在全球第4家上市,其中其CLL适应症正在美国进行Ⅲ期临床,此外还有多个适应症正在进行Ⅱ期临床。紧随其后的是北京赛林泰的CT-1530,该药正在国内开展Ⅱ期临床也值得关注。此外恒瑞和海正的BTK产品SHR-3162和DTRMWXHS-12正处于临床Ⅰ期阶段。

VEGF类抑制剂

[未来突破点]关注中国元素

VEGF(vascular endothelial growth factor,血管内皮生长因子)及其受体VEGFR所介导的出芽式血管新生在肿瘤发展中扮演着重要的角色,抗VEGF药物一度被认为有望解决肿瘤治疗问题。

贝伐珠单抗上市后成为了多种实体瘤的一线治疗用药,而针对该靶点的在研药物数量在很长一段时间位居抗肿瘤药物首位,已获批的VEGF类抗肿瘤药物超过10个,但总体而言抗肿瘤的新突破并不多,近年其热度有所减弱。

2017年有1个VEGF类药物获批,Aevo和EUSA联合开发的Tivazanib对VEGF具有较强的拮抗作用,但对其他靶点作用均不强。针对肾细胞癌的Ⅲ期临床研究显示其与一线用药索拉非尼相比生存期和安全性都更佳。

【中国功夫】

在处于Ⅱ期以上研究阶段的9个品种中,中国元素不少。

呋喹替尼是和黄自主研发的VEGF类抗肿瘤药物。在不久前完成的Ⅲ期临床研究结果显示,呋喹替尼治疗晚期结直肠癌无进展生存期为9个月,显著高于阳性对照药,且有不错的安全性。该产品也吸引了礼来的目光,礼来将与和黄合作后续开发。

正大天晴的安罗替尼也于2017年完成了针对晚期NSCLC的Ⅲ期临床。该药虽然主要针对VEGF,但也同时拮抗PDGFR和FGFR,研究显示对于二线治疗失败的晚期NSCLC,安罗替尼将总生存期和无进展生存期均延长3个月以上。由于可以抑制多个肿瘤新生血管相关靶点,故安罗替尼也许能更强地阻断肿瘤发展。

此外,和黄自主研发的Sulfatinib,贝达参与开发的Vorolanib,以及BMS原研、再鼎医药参与研发的Brivanib,作为主要拮抗VEGF的多靶点抗肿瘤药物,均已进入临床Ⅲ期研究阶段。

FGF类抑制剂

[未来突破点]单靶点抑制剂

FGF的全称是Fibroblast Growth Factor,中文名是成纤维细胞生长因子,其受体FGFR属于受体酪氨酸激酶。与VEGF/VEGFR等类似,FGF/FGFR也参与新生血管、胚胎发育等一系列生理效应,FGF/FGFR的高表达与肿瘤细胞侵袭转移、新生血管生成及复发都有一系列关系,因此FGF类抑制剂对于肿瘤治疗会有获益。

Nintedanib一般被认为是首个主要针对FGF的抗肿瘤药物,该药对FGF的3种亚型(FGF1/2/3)的受体都有不错的拮抗作用,此外对于VEGFR和PDGFR也有较强的作用。

卫材的Lenvatinib也是一个主要针对FGFR和VEGFR的多靶点抑制剂,该药2015年被批准用于甲状腺癌。在更为关注的肝癌领域,以索拉非尼为阳性药针对肝癌的Ⅲ期研究结果显示,中位PFS延长1倍,客观缓解率则达到24%对9%,两项数据结果完全是碾压式。

2017年获批和处于Ⅱ期以上研究阶段的FGF类抑制剂共有15个。除了前面VEGF部分介绍的3个申报上市和Ⅲ期临床的FGF相关多靶点品种,还有几个靶向更专一的品种。对多个血管新生靶点抑制理论上会带来更好的疗效,但实际临床表现并不卓越,另外,多靶点药物也带来恶心、无力、心血管等方面的不良反应增加,因此后续在研FGF抑制剂明显更为关注靶向的专一性,一系列单靶点抑制剂进入了后期研究阶段。

ArQule研发的Derazantinib对FGF1R/2R/3R均有较强的拮抗作用,而对其他靶点作用均较弱。针对胆管癌的Ⅱ期临床结果显示,Derazantinib治疗的客观缓解率为21%,是阳性药物的1倍以上,Ⅲ期临床则正在研究。与Derazantinib类似的FGF1R/2R/3R抑制剂还包括:阿斯利康的AZD-4547和Incyte的INCB-054828等。

既然高选择性,那么能不能更专一地拮抗某一亚型呢?诺华的Roblitinib做出了尝试,该药是FGF4R的高选择拮抗剂。此外,BioClin的B-701是FGF3R的高选择拮抗剂。这两个药物都新进入Ⅱ期临床,其前景还需要更多临床证据来支撑。

【中国功夫】

国内FGFR抑制剂的开发也不错。除了前面提到的FGFR和VEGFR多靶点抑制剂呋安罗替尼(正大天晴)、Sulfatinib(和黄)和Brivanib(再鼎医药)外,还包括多个单靶点抑制剂。和黄的HMPL-453对FGF1R/2R/3R均有较强的拮抗作用,再鼎医药参与研究的FPA-144是FGF2R抑制剂,两个产品均在开展Ⅱ期临床。

ErbB抑制剂

[未来突破点]针对EGFR和HER2耐药

人表皮生长因子受体(ErbB)家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4,ErbB家族(尤其是EGFR和HER2)与肿瘤有密切关系,针对该靶点的药物一直是临床推广的热点。

1998年上市的HER2单克隆抗体曲妥珠单抗和2002年获批的EGFR抑制剂吉非替尼推动了肿瘤治疗观念,对癌症我们不再单纯从器官学角度来区分治疗,而更多参考免疫组化选择肿瘤治疗方案。

两个成功药物的上市,无疑刺激了ErbB抑制剂的发展。包括西妥昔单抗、帕妥珠单抗、厄洛替尼和阿帕替尼等陆续上市,并成为结直肠癌、肺癌和乳腺癌的一线治疗药物。此外埃克替尼和尼妥珠单抗作为国内创新药也代表了中国ErbB药物的研发水平。

大量ErbB抑制剂获批上市,并未浇灭大家的开发热情,2017年又有两个ErbB类药物获批。除了前面介绍的抗EGFR/ALK抑制剂Brigatinib,还有HER2抑制剂Neratinib。Neratinib一度被辉瑞放弃,不过品种转让给Puma制药后经过数年开发终获上市,只是该药似乎难以挑战罗氏HER2三大单抗在乳腺癌的治疗地位。

除此之外,目前还有19个处于Ⅱ期以上研究阶段的ErbB类药物。恒瑞自主研发的吡咯替尼是HER2/EGFR双靶向抑制剂,该药目前正在申报上市,与阳性药物拉帕替尼相比,治疗HER2阳性乳腺癌显著优于拉帕替尼,其中位PFS达18个月。Ⅲ期研究阶段还有两个品种,用于胃癌和胆管癌的Varlitinib也是HER2/EGFR双靶向抑制剂,艾伯维的Depatuxizumab mafodotin是anti-EGFR-ADC,结合的偶联物是微管蛋白类细胞毒药物,目前正在开展胶质母细胞瘤以及肺癌的临床研究。

解决EGFR和HER2抑制剂的耐药是目前研发的热点。

T790M被认为是导致突变的重要原因,在奥希替尼上市后,还有多个处于Ⅱ期研究的针对T790M耐药的药物,其中包括自主研发的上海艾力斯的AST2818、杭州艾森的艾维替尼以及华东医药的迈华替尼,我们期待其中部分产品能达到甚至超越奥希替尼。

但EGFR不只是T790M突变,20号外显子突变也是导致耐药的主要原因,韩美原研、绿叶参与的Poziotinib是目前进展较快的品种,Ⅱ期研究结果显示对于20号外显子突变的NSCLC,Poziotinib有高达73%的客观缓解率。

在HER2耐药方面,有研究认为HER3的过表达是导致耐药的重要原因,诺华的HER3单抗Elgemtumab被认为有望治疗HER2耐药的乳腺癌。

【中国功夫】

国内EGFR的研发一直很热,除了以上提到的自主研发品种(恒瑞的吡咯替尼、上海艾力斯的AST2818、杭州艾森的艾维替尼以及华东医药的迈华替尼等),和黄的EGFR抑制剂Epitinib已进入Ⅲ期临床。而包括烟台荣昌的抗体偶联物Trastuzumab-MMAE,和黄的EGFR/Akt双重抑制剂Theliatinib,齐鲁的QLNC-120和艾力斯的艾力替尼也都已进入Ⅱ期临床。

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