编辑说：AI现在大举入侵，在新药研发的各个阶段和领域都有介入，从靶点选择到化合物设计。

AI现在大举入侵,在新药研发的各个阶段和领域都有介入,从靶点选择到化合物设计。合成路线设计自动化虽然从上世纪60年代开始就有人做,但从未出现过可与化学家竞争的设计软件,甚至从未有人在实验室验证AI设计的合成路线是否可行。

因此,最近Chem杂志发表的一篇人工智能设计药物和天然产物合成路线的文章备受关注。一个叫做Chematica的软件设计了7个药物和1个天然产物的合成路线,并首次在实验室验证了软件设计的路线、完成了这些化合物的合成。Chematica花15～20分钟设计的路线,不仅和已知路线显著不同,而且都有明显改进,或者产率更高,或者路线更短。这个平台的核心是其约五万个反应规则,加入了对反应中心附近电子、立体效应的评估,禁止一些不可能反应、惩罚选择性差、产率低的反应。还整合了网络理论、高速计算、人工智能、化学知识专家系统等,解决了以前设计系统化学知识不足、从反应网挑选路线效率低、缺少高等逻辑等问题。

合成新物质是有机化学的核心任务之一。在现代物理技术如核磁、质谱普及之前,复杂化合物的结构鉴定都是非常困难的问题,而全合成是最可靠的结构鉴定技术。合成技术令天然丰度较低的物质可以大量生产,自然界不存在的物质只要有用也可以通过合成技术得到。现在已知化合物中绝大多数是人工合成的。

虽然设计合成路线的基本逻辑非常简单,但细节还是非常复杂,且不同人做结果完全不同。如同样是羰基alpha位手性中心消旋化反应,该氢的动力学酸性和多种因素有关,如醛基比酯基更快,空间位阻、电子效应也影响很大。如果5个原子以外有个碱性氨基,这个中心消旋化进一步加速。

这些微妙区别虽然可以编入程序但很难量化,经验丰富的人判断要准确得多。对化学文献里大量不可重复的反应,机器也很难准确判断,如何去粗取精是大问题。尽管有机化学很成熟,但仍有不少现象难以解释和预测,曾有几例复杂天然产物全合成因为最后一步脱TBS不成功被迫返工的例子,这也会令AI为难。

但是,AI进入合成化学的大趋势已经不可逆转。以后机器人不仅可以操作而且可以自己设计合成路线。当然,高端合成可能永远需要化学家的参与。优秀的化学家不仅可以从不可能中看到可能,而且有估算需要多少投入能证实或证伪一个策略的超人直觉。不被暂时失败吓退,也不会在没有希望的路线上过度投入,这些素质最难被AI掌握。

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