编辑说：真实世界数据不再止步于研究层面的探索，已然受到药监部门重视和支持，让药企为之争相投入。

真实世界证据(RWE)这个几年前的冷门概念,如今成了“香饽饽”,受到药监部门重视。已有药品利用RWE提升了价值,许多药企争相投入。2006年以来涉及真实世界数据(RWD)或真实生活数据(RLD)的临床研究中,有一半启动于最近3年。

RWE是使用传统随机对照试验(RCT)之外收集的临床数据(即真实世界数据,RWD),借助现代信息技术优化分析获得的证据,以进一步深入了解广泛的临床实践中出现的情况。

例如,他汀类药物使多数患者得以成功控制血脂,但某些患者在服用这类药物时会出现明显的不良事件(血糖异常、肌病、肝酶异常等),需要尝试新的药物来降低胆固醇。此时就需要了解:最安全和最有效的他汀类药物有哪些?对特定的个体是否有证据表明他汀类药物可能比竞争对手更有效?最具成本效益比的方法是什么?哪种治疗副作用最少?对于这类问题,临床数据和证据似乎无能为力,而真实世界证据(RWE)或许可以起到作用。

国际分析研究所(International Institute for Analytics)最近撰写了一份白皮书,题为“生命科学中的真实世界证据:临床试验后会发生什么?”对RWE如何改变药物开发,带来哪些好处和新机遇,以及目前存在的挑战进行了探讨。

析因 何以成为“香饽饽”

“优”“缺”PK

临床数据和证据缺陷包括:规模再大,也有限度;临床研究会排除某些风险因素,导致医师难以预料和评估这些被排除的风险因素的患者对药物的应答情况。而RWD和RWE可以弥补这个缺陷:RWD不会刻意排除某类患者;并且与传统临床试验参与范围比较狭窄相反,RWD系对成千上万个患者医疗数据实时收集。除了电子医疗记录、电子健康记录、医疗索赔文件以及药房数据之外,还包括医师笔记、病人论坛、社交媒体文章和博客、微信等多种来源。

当然,进行RWE分析会有一些实际限制。最值得注意的是,从数据库收集患者信息的研究本质上是回顾性的——可能引起诸多分析偏差,而这在前瞻性试验中不会是问题。

此外,RWD并非属于参与者不知情(双盲、单盲)的或安慰剂对照性质的(即RWD中患者知道自己服用何种药物,也不与对照品比较),这使得因果关系结论不完全可靠。

除了这些固有缺点外,还存在其它挑战,譬如:数据出自不同来源、异种人群;对数据的记录、分类很大程度上取决于医务人员,他们采取哪种疾病分类方式,会影响RWE的准确性。在RWD形成时,应避免出现此类问题。

技术障碍已经消除

以往,RWD的庞大规模和复杂性令人望而生畏;现在,由于数据管理和分析技术手段的进步,使及时建立RWE变得容易实现。当然,分析数据的准备工作并不简单,医疗保健数据通常非常分散且凌乱,但结构化数据的管理可以使之得到改善。Hadoop及其相关的大数据技术可以将大量不同的数据集(结构化和非结构化)汇集在一起进行分析。

在真实的医疗实践中进行药物性能分析十分复杂和耗时,而将所需数据源进行特别的编排分析,然后往复循环,可实现改变焦点或提出新的问题。技术的进步使利益相关方结合在一起,探索所有的数据并实时检验不同的假设成为可能。

更值得一提的是技术带来的效率提升,现代技术可缩短循环周期时间,可在几个小时内完成过去需要花费数周时间的任务,这是建立RWE的一个非常令人兴奋的创新基础。

如今,RWD成为医药大数据的重要组成部分。RWD为生命科学公司、医务人员和医保机构提供了更大更精确的数据样本,使他们能够正确掌握一种药物在真实的临床机构中由真实的医师处方和真实的患者使用时的有效性和不良反应发生率。

惠及各方

将RWD资源迅速及时转化为RWE,可帮助制药公司提高药物开发效率和更加聪明地完成商业化,并且更快地开发出更好的治疗药物。此外,大型临床研究往往需要数万名患者,且设计复杂,譬如抗凝剂Eliquis赖以获准的ARISTOTLE试验注册了超过1.8万名参与者;而真实世界研究的花费省,速度要快得多。

对于医保机构而言,RWE也有很强的吸引力。确定药品医疗保险覆盖需要证实其是否真正有效,可借助RWD获得更加确切的信息,甚至可以要求在药物获批之前就收集RWD,以帮助他们进行决策。

对药政机构而言,RWE可更好地履行告知关于医疗产品真正利益风险状况的监管义务,同时及早为新的安全问题提供如何识别和作深入了解的信息。

对于患者而言,RWE可提供更好解决健康问题的方案。

市场  巨大潜能芝麻开门

最大动力——政策支持

近年来,RWE及其潜力备受关注。2016年12月,“21世纪治愈法”(21st Century Cures Act)获得美国国会通过。该法律敦促FDA考虑RWE评估已批准药物的新适应症。

2017年5月17日,FDA凭借体外数据与真实世界的安全性数据,扩大批准Vertex制药公司的囊性纤维化药物Kalydeco(lumacaftor/ivacaftor)的适用人群范围(带有可能损害关键的CFTR基因5种残余功能突变之一的患者)。

未来,FDA可能会将药物的RWD包含在说明书中,还会包含真实世界收集的难以研究的患者人群的信息数据。有专家相信:未来两三年内FDA将成为确定现实世界数据标准前进方向的真正动力。

欧洲药品局也在积极研究如何在决策过程中应用RWE。

提升药品价值有实案

两个重磅抗凝药正在使用真实世界证据推动药品的销售。一是百时美与辉瑞合作开发的Eliquis(Apixaban,阿哌沙班/艾乐妥),二是强生和拜耳的Xarelto(Rivaroxaban tablets,利伐沙班片/拜瑞妥)。

百时美公司将RWD作为支持Eliquis实现价值计划的一部分。去年8月在欧洲心脏病学会大会上,该公司提交的一份分析报告汇总了4个美国医疗保险数据库的数据,对Eliquis和华法林在非瓣膜性心房颤动患者中的应用做了比较。这项研究发现,高风险患者(年龄在75岁或以上)服用Eliquis,与发生中风的风险较低、大出血事件较少有关。

去年春天公布的另一项分析表明,使用Eliquis每名患者每月大约节省250美元的严重出血相关费用。实际上,与华法林相比,Eliquis的治疗成本高昂(Eliquis每月定价为419美元,而华法林一个月的花费仅4美元),但重大出血减少可让医疗费用降低。

Eliquis在去年9个月内收入超过35亿美元,切实领略到了RWE的魅力。现在,该公司确定了一个雄心勃勃的目标,即从现实世界约100万患者收集和分析Eliquis数据。

强生和拜耳也在Xarelto投资了现实世界研究。一篇发表于2016年的报告揭示,他们从涉及国防部所掌握的1000万份电子医疗记录中发现,近4.5万名非瓣膜性心房颤动患者使用了Xarelto。

在这两种新抗凝剂所具有的疗效和安全性优势的证据下,沿用60多年的标准抗凝治疗药华法林不得不退却。不过,历经5年的来自Eliquis和Xarelto两个重磅新药的竞争后,华法林仍然占有大约45%的市场份额。

药企争相投入

由于RWE可成为证明和提升其药品价值的强大工具,近年来不少药品制造商争相投入RWD和RWE的开发利用,并与科技公司达成开展合作的交易。

比如罗氏,在今年2月决定出资20亿美元收购Flatiron Health(一家肿瘤研究及癌症治疗领域的医疗大数据技术公司),后者的业务是从多种渠道收集病患的临床记录、医疗笔记、遗传信息、医疗费用信息、基因组等数据,分析整合以帮助肿瘤学家或医生作出更好的临床诊断和选择最佳的治疗方案。Flatiron Health与265家美国社区癌症诊所和6家主要学术研究中心合作,由此罗氏可基本掌握肿瘤学领域的RWE。

现在,全球所有大型制药公司都设立了专职部门,关注跨多种疾病的RWD,有的公司已经将使用RWE深入到关键研究领域,包括辉瑞和百时美施贵宝开展的卒中预防研究,阿斯利康和赛诺菲开展的糖尿病研究,以及武田制药的肠道疾病项目等。

RWE也对医疗器械行业产生了影响,可以回答有关医疗器械安全性和有效性的许多问题。FDA也已完成了关于使用RWE支持医疗设备批准的指南。

美国国立卫生研究院(NIH)旗下政府临床试验网站数据记录的最新分析显示,2006年以来,世界1800项涉及RWD或真实生活数据(RLD)的临床研究中,有一半始于过去3年,仅去年就增加300项,与进行临床试验同步关注RWD和RLD的项目迅速增加。

结语

称RWD是未被发掘的宝藏并不为过。其中,老药的RWD更加丰富,总结出有益的RWE的可能性更大,潜在价值不可估量。利用RWD和RWE趋利避害,扬长避短,充分发挥老药的作用,甚至能够给老药带来新的生机。

天量的发掘工作需要投入,那么谁来充当投资主体?利益攸关方通力合作应该是个解决办法。受各种因素干扰和限制,过往的RWD可能掺杂失实的数据信息,而RWD要成为有用资源,必须真实可靠。新的RWD每时每刻在产生,在形成电子医疗记录和电子健康记录时,应该充分利用大数据技术,确保过程规范、信息真实和便于整合、分析和总结。

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