编辑说：自从1990年科学家开始解码人类基因组，医生们开始预测“精准医疗”时代的到来，患者所用药物会靶向导致其疾病的特定基因，这类治疗方法在肿瘤领域最受欢迎。

自从1990年科学家开始解码人类基因组,医生们开始预测“精准医疗”时代的到来,患者所用药物会靶向导致其疾病的特定基因,这类治疗方法在肿瘤领域最受欢迎。

如今,有科学家认为“精准医疗”时代已经到来。新一代靶向药物不断涌现,其甚至可能取代化学疗法在肿瘤治疗中长期以来的支柱地位,使得数百万患者无需再遭受那种消灭肿瘤细胞的同时一部分健康细胞也被消灭的疗法。

对肿瘤分子结构的充分了解推动并强化了这种转变,比如识别肿瘤基因特性比了解其最初生长的部位更重要。在下一阶段的肿瘤治疗战役中,生物学显著优胜于解剖学。

去年5月,美国FDA批准了首只基于基因属性而非肿瘤位置的抗肿瘤药物Keytruda。默沙东(Merck)的这只肿瘤免疫药如今可为所有基因属性指标达到要求的任意一类癌症患者提供治疗。

第二只“泛癌症”治疗药物可能在2018年获批上市,其研发商是生物药企Loxo Oncology。该药针对一种非常罕见的基因缺陷,同样可以治疗所有类型的癌症。

“目前,化学疗法只要在临床试验中能够达到治疗某病种患者的平均水平,则通用于该病种患者。”美国临床肿瘤学会(ASCO)Richard Schilsky表示,“我们正在努力改变这种情形。”

肿瘤基因解码将带来突破性转变,其可使用特定技术锁定基因及蛋白质线索这样的“生物标记物”,再迅速清除肿瘤。医生可通过这种方法来识别出能够被这种疗法有效治疗的患者。

这种创新型疗法必将以较高定价上市,医疗体系是否能够承受其成本的问题已引发广泛关注,毕竟全球人口老龄化问题愈趋严重,且不少传统药物与治疗方法的定价均有显著攀升。

“精准医疗”和“个性化医疗”这两个概念常被混用,但二者还是有显著区别。后者仅表示为某个患者个体定制的药物或疗法,如诺华(Novartis)的嵌合抗原受体疗法(CAR-T),该疗法通过实验室重组患者细胞使其能够有效攻击肿瘤。

而“精准医疗”意味着对肿瘤细胞的持续监测,不论其是否参与具体治疗,其始终会尝试预测肿瘤细胞的出现。这类药物属于临床研究中的试验性疗法,但其很可能从市场已有产品着手,甚至会引入一只具有数十年历史的老药,继续开发并试验于完全不同的癌症适应症中。

以下是《金融时报》调查记录下来的4种可能发展成为精准医疗的诊疗方式。这些疗法均来自研发活跃但善未开拓成熟的领域,领域治疗标准及常规化操作将逐渐形成。

1.诊断: 定义肿瘤

传统的肿瘤分类是通过肿瘤学家显微镜下的观察形成的。这些肿瘤细胞体积有多大?细胞核相对其他部分大小占比如何?这些问题几乎决定了患者该接受什么治疗。

医生与医药企业人员普遍表示,一旦基因测序定价下降,分子生物学检测的应用会越来越广泛,制药企业会针对造成个体特征明显的癌症的具体基因突变研发更多较小众的药物。“未来,我们对肿瘤的定义将更多聚焦于分子层级。”默沙东资深科学家Roger Perlmutter博士透露。

在肺癌和乳腺癌领域,分子生物学检测已经十分常见。患者接受治疗之前,医生须先逐一确认引发肿瘤的突变基因,这一过程耗时很长,可能影响治疗的及时性。

新一代基因测序检验能够在成百上千个与肿瘤形成相关的基因中迅速筛选出单一肿瘤组织样本,为医生提供全面的信息。如果肿瘤学家发现特殊突变,他们能够将患者与专为这类肿瘤设计的药物相匹配,或者尝试一种相关的试验性药物。

美国基础医学公司(Foundation Medicine)已经研发出了一项能够检测更多基因序列的技术,可检验出与疾病相关的324种基因。这项技术已于去年年底获得FDA的上市批准。该公司目前大部分股权属于罗氏(Roche)。

不过,由于费用十分昂贵,目前美国仅有12%的肿瘤患者能够接受这种全面的基因组分析。基础医学公司的检测项目费用高达5800美元,普通检测套组仅需花费几百美元,但仅能检测到1~2个基因组。一些医生担心这类检测只是制造了大量的数据,并不能清晰告知数据的含义。

2.液体活检: 反映“变形的”肿瘤

尽管基因检测信息图可以很快锁定相关基因,但无论其提供的信息多么丰富、具体,都可能在数月后失去精确性。当肿瘤复发的表征被发现时,有可能已经错过最佳治疗时间。

重复进行仪器扫描检测不仅极其昂贵,也不切实际。为获取新鲜样本,患者必须接受大量活检。

近几年兴起的液体活检是肿瘤诊断常用的一种血液检测,其针对被死亡肿瘤细胞丢弃的DNA。

“肿瘤细胞会不断的生长、凋亡。”辉瑞(Pfizer)肿瘤免疫研发部门主管Chris Boshoff解释道,“当肿瘤细胞死亡,其DNA将会进入人体循环,我们可以从外周血液中提取这些细胞,哪怕仅有1%或者更少,都可以被检测到。”

去年,辉瑞宣布与位于美国加州的Guardant Health公司达成合作,后者拥有当今市场上最精确的液体活检技术。Guardant也已与默沙东和阿斯利康(AstraZeneca)建立合作关系,允许这两家公司在临床试验中使用Guardant的液体活检技术。

该技术名为“Guardant 360”,目前其能够检测到73种与肿瘤相关的基因,该公司对外宣布将扩充至500种基因。据Schilsky博士透露,由于该试验只用到两小瓶血液,其检验过程操作的规范性限制应该不多。“必须在患者每次接受治疗之后进行液体活检,因为肿瘤会发生变化。” Schilsky提醒。

然而,成本依然是阻碍其推广的症结所在。Guardant 360的检测定价为5400美元,该公司正在与商业医保公司及国民医疗体系展开谈判,欲说服医保为大批量检测产品买单。

3.靶向药物: 聚焦基因突变

一旦复杂的基因检测被广泛应用,专门针对特殊突变引起的肿瘤的超级靶向药物时代即将到来。

Loxo Oncology研发的Larotrectinib针对相对罕见的TRK基因突变引起的肿瘤,这类患者仅有数千人。这种基因突变仅占所有基因突变引起的肿瘤的0.5%,但其可能在任何一个身体部位引发肿瘤。

高度靶向可使药物治疗效果高效发挥,能够产生癌症治疗研究历史上未曾出现的结果。在近期公开的一项临床试验结果中,Larotrectinib在76%受试患者中有效缩小肿瘤并限制其继续生长,因此该药很可能在2018年获得FDA批准。

乐观的话,该公司今年还有5只类似的药物将进入公众视线。Loxo首席商务官Jacob Van Naarden表示,“某种程度上,很多药企开始分割精准医疗这块大蛋糕,但目前很多药品都属于‘长尾效应’产品,其针对的都是罕见病种。还需要更全面、综合性地开展研发工作。”

如果FDA批准了Larotrectinib,其将成为最先上市的“泛癌症”治疗药物之一,但凡是TRK基因突变引发的肿瘤,无论处于什么身体部位,该药都可以提供有效治疗。

事实上,精准医疗不仅包括新药,其还关乎快速寻找到能够受益于已上市药品的患者。ASCO曾开展一项超过300位患者的试验,使用一只已获批用于治疗某一类型肿瘤的药物,对体内生物标志物显示其可能受益于该药的其他类型肿瘤患者进行治疗试验。例如,罗氏的乳腺癌药物赫赛汀(Herceptin)首次在该试验中应用于其他因HER2基因突变引起的其他类型肿瘤患者的治疗。结果显示,该药在治疗肺癌、大肠癌等类型癌症中有良好表现。

4.数据挖掘: 开发肿瘤领域治疗决策工具

“肿瘤的基因属性比生长位置更重要”的理论带来了肿瘤治疗领域诊疗数据大规模整理的必要性,这应基于肿瘤原发部位的临床治疗研究及具体疗法的数据来开展。

“过去,肿瘤治疗一直基于解剖学方法开展研究与实践。”艾伯维(AbbVie)肿瘤部门副主管Gary Gordon表示,“什么时候我们开始将目光从解剖学转移向生物学了?如今,与其说成为乳腺癌治疗专家,倒不如成为HER2(基因异常)研究专家。”

部分肿瘤治疗专家和医药推广专员却认为距离这样一天真正到来还有很长时间:药物是人类抗击癌症的一种方法,且仍然有足够的理由关注肿瘤的生长部位。

这种转变对于一些肿瘤专家来说,难度仍较高,尤其是那些在人类基因组解码技术推出之前接受肿瘤治疗训练的医生。如果成百上千类似Loxo的Larotrectinib这样的小众药物取代了小部分当前广泛使用的重磅药,那么从中挑选出合适的治疗方法则变得更加困难。

一些大型癌症治疗中心开始通过常规治疗委员会审查讨论的方式解决这一困难。来自不同擅长领域的肿瘤治疗专家聚集在一起对各类案例展开讨论,熟悉HER2基因异常的乳腺癌主治医生可能提出前列腺治疗专家所不了解的观点。

虽然大规模复制这种研究模式并不可行,部分专家认为日益发达的信息技术可以从中发挥作用。像基础医学公司和ThermoFisher这样的新一代诊断技术研发商正在开发新的大数据挖掘工具,致力打造“肿瘤治疗领域的彭博社”,记录患者检测结果并自动生成可使用的治疗方式清单,包括已上市药物以及试验性药物。

“简单使用一种功能强大的基因检测并不足够。”基础医学公司首席医疗官Vince Miller表示,“因为有些时候医生可能并不充分了解其所获得的数据有什么作用。因此,我们需要开发更多治疗决策支持性工具,帮助医生排除困扰。”

编译/吴颖仪 来源/FT

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。