编辑说：就在大家都觉得CAR-T已经基本成型，除了进一步扩大应用范围之外不会有太多技术突破的时候，新的研究报告问世又让人觉得“柳暗花明”。

从“一厢”到“两厢”

在讨论这些新发展之前,让我们回顾一下CAR-T的发展历程。

CAR-T的基本技术在于对T-细胞表面原有受体(TCR)的改造。TCR是T细胞的“触手”。T细胞通过TCR和其他体细胞表面的抗原递呈蛋白MHC/HLA交流来判断对方“是友是敌”。在癌症情况下,由于癌细胞带有很多正常细胞的特点,尤其是还常常带有免疫抑制性的信号蛋白(如PD-L1),T细胞往往因为不能准确地判断对方是否“敌人”而失去杀伤癌症细胞的机会。在这种情况下,就需要引进“队友”来帮助T细胞识别。这就是设计CAR的初衷。

CAR(镶合抗原受体)把TCR原来的结构一分为二。保留了TCR的一部分(TCRz),而把另一部分改造成为识别其他抗原的抗体。这样原本的TCR就有了识别两个不同信号的能力。引进抗癌症相关抗原(TAA)抗体后,TCR就有了两个信息来源供它进行判断。这就造成了“1+1>2”的临床效果。这个基本结构就是第一代的CAR-T。

但是事实表明,单纯地修改一下TCR还不足以达到最好效果,因此第二代的CAR-T进一步把T-细胞激活需要的“共激活因子”(Co-stimulatory factors)一并连接到CAR上去。其中最常用的就是CD28。这类“共激活因子”还有很多,例如CD80、41BB以及最近很红的CD40、OX40等。这些因子有些被试验过了,有些还在试验中。不管用什么方法,加上这些“共激活因子”后,我们的CAT-T就不再是一辆小车,而是有了“两节车厢”的大巴了。

“多厢”尝试已经开始

最近的报道表明,CAR-T的发展并没有停止,这部车还可以继续加长。

来自美国麻省癌症研究中心的研究人员,在CAR后面又接了一个白介素12(IL-12)。白介素12是巨噬细胞、树突细胞和天然杀伤细胞(NK)等分泌的一种细胞因子。它的作用是促进γ干扰素的分泌,并进一步激活T细胞等效应细胞(Teff)。在动物试验中,加了IL-12的CAR-T治疗效果远超一般CAR-T,说明引进白介素可以大大提升CAR-T的作用。

无独有偶,日本山口大学医学部的玉田耕治教授(Koji Tamada)领导的研究小组,也在目前CAR-T的结构基础上加入了两个细胞因子:IL-7和CCL19。其中IL-7对于促进T细胞的成熟和分裂起着很大作用。而CCL19属于一类被称作“趋化因子”(Chemokine)的细胞因子。这类细胞因子因为结构中具有两个相连的半胱氨酸(C-C)结构,又被称为“CC细胞因子”。CCL19就是其中一员。CCL19的主要作用是协助T细胞进行迁移。而CAR-T细胞至今在治疗实体瘤中效果不大的一个原因就是不能很好地渗透到肿瘤组织中去。因此加入CCL19就有可能起到这样的推动作用。事实上,联合使用IL-7和CCL19不负众望。不但在CAR-T细胞的增长方面效果显著,更重要的是,动物实验发现改进后的CAR-T对于肥大细胞瘤、肺癌甚至胰腺癌这些实体瘤都能达到完全治愈。这种结果几乎是“Too good to be true”。因此笔者猜想很多人都在期待着他们下一步在人体的临床试验。

这两个实验室的工作不但提高了目前CAR-T的疗效,也为CAR-T的下一步改造打开了一个新的发展方向。我们可以把这类CAR-T称作为“细胞因子偶联CAR-T”(Cytokine Coupled CAR-T,ccCRT-T)。目前发现的各类细胞因子多达300种以上。其中包括细胞趋化因子、干扰素、淋巴因子、肿瘤硬化因子等。这些因子在免疫系统中起着各种不同的作用。因而从理论上讲,开发ccCAR-T应该有很多的选择和可能性。

看起来,CAR-T这部车会被越接越长,而临床作用也会越来越大。

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