编辑说：在二孩全面放开的大背景下，促排卵用药无疑将迎来大幅增长。

中国人口协会2012年发布的不孕不育现状调研报告显示,我国当时已经有4000万不孕不育患者,一年不孕不育发病率为10%,两年不孕不育发病率为15%,十年内无子女占25%。就诊最小年龄23岁,最大年龄40岁。调查结果显示,在就诊的男性不育和女性不孕患者中,25~30岁人数最多,男性占总就诊人数的35%,女性占40%。从医院门诊的情况来看,不孕不育症的发生率约占生育年龄妇女的15%~20%,其中,女方原因占50%,男方原因占30%,男女双方原因占10%,未查出病因者约为10%。

假设有10%～20%需要求助人工辅助生殖技术,则应该有400万～800万个家庭对于辅助生殖技术(人工授精或者试管婴儿)有潜在需求。而在二孩全面放开的大背景下,促排卵用药无疑将迎来大幅增长。

临床用药主要类别:

新药聚焦生物药类产品促卵泡激素

根据2015《辅助生殖促排卵药物治疗专家共识》,促排卵最常用药物克罗米芬(CC)属于芳香化酶抑制剂,其他3种分别是抗雌激素类、促性腺激素(Gn)类和促性腺激素释放激素类似物(GnRHa,包括激动剂GnRH-a和拮抗剂GnRH-A)。除了促性腺激素类之外,其他的都是化药。

在促排卵领域,与化药只是针对抑制或激发促排卵过程的某一个通路相比,生物药是针对体内本来就有的激素,直接对应卵泡发育成熟的这个机制,因此生物药的疗效更为直接,安全性也相对更为可靠。不仅如此,化药市场成熟,市场机会不大;而生物药无论是提取产品还是重组产品,目前已经上市的厂家均为个位数,未来在该领域创新机会更大。因此,本文将着重讨论该领域的促性腺激素类产品。

促性腺激素主要包括促卵泡激素(FSH)和黄体生成激素(LH),是在促性腺激素释放激素的调控下由垂体的促性腺激素细胞产生和分泌的。二者的尿原产品从绝经妇女尿液中提取,存在活性低、成本高、污染大及潜在病原微生物感染等缺点,因而效果远不如重组产品理想。市面上通常的产品为促卵泡激素或者二者的混合物,目前还没有单独的促黄体生成激素被开发成单独的药物。在促性腺激素相关药物市场上,促卵泡激素是三大主导品种之一,占据20%～30%的市场份额。

重组促卵泡激素(rFSH)分为α和β两种,分别由默克雪兰诺公司以及欧加农公司开发,这两个重组产品均为运用基因工程技术将编码FSH的基因导入中国仓鼠卵巢细胞,通过制备得到生化纯度超过99%的FSH制剂,平均比活性均可达到13,000IU/mg。

重组促卵泡激素α有粉针剂和水针剂2种剂型,水针剂的不良反应轻微,可在更短时间有更高效的刺激排卵效能。而重组促卵泡激素β只有水针剂一种剂型。rFSHα皮下给药后,绝对生物利用度约为70%,多次给药后在3～4d内蓄积3倍达到稳态;rFSHβ肌肉注射或皮下注射后,达峰时间为12h,半衰期约40h,绝对生物利用度约77%,重复给药后FSH的血药浓度比单次用药高1.5～2.5倍。

促卵泡激素市场:

重组促卵泡激素占主导,进口药垄断

促卵泡激素的国内市场主要由重组促卵泡激素占主导。相比尿源性产品,重组类产品具有活性高,杂质较少的特点,但由于其技术壁垒较高、工艺复杂,导致这类产品的销售推广目前被默克雪兰诺以及默沙东垄断。而尿源性产品由于成本较低,主要以国内生产厂家为主导。

促卵泡激素国内上市的企业有:默克雪兰诺、默沙东、丽珠集团、长春金赛、IBSA、凌辉六家,2016年这六家产品的销售额在12亿元人民币(出厂价计算)左右,其中默克雪兰诺占约50%左右,丽珠集团占30%左右,默沙东占据10%左右。

默克雪兰诺和默沙东的产品均为重组促卵泡激素;尿源性促卵泡激素的主要份额由丽珠集团占据。丽珠集团的产品尿促卵泡素于1993年上市,凭借价格优势不断扩大市场份额,从2013年的19.14%发展至2015上半年的27.7%,年均增速达到15.9%。在重组产品中,长春金赛2015年上市了默克雪兰诺品牌药果纳芬的生物类似药。

默克雪兰诺公司于1997年上市了重组促卵泡激素α Gonal-f(果纳芬),该产品现已被全球100多个国家和地区批准上市销售。在此之前,国外一直使用的是尿源性促卵泡激素。

为了证明果纳芬在促排卵上面的安全性和有效性,默克雪兰诺曾经做了两个关键性临床试验,分别是22240和21884。在22240试验中,3轮积累排卵率分别达到72%、89%和92%;积累受孕率分别达到28%、41%以及45%。在21884试验中,默克雪兰诺做了果纳芬与尿源性促卵泡激素的“头对头”对比试验,两者的胚胎移植成功率分别为76.1%与77.4%,在这个指标上二者没有太大差异。该产品于2005年在国内上市,目前一直占据促卵泡激素市场份额第一的位置。

荷兰欧加农(2007年被先灵葆雅收购,2009年先灵葆雅被默沙东收购)公司开发的重组人促卵泡素β,商品名普丽康(Puregon),于1996年8月在丹麦率先上市。2011年在中国上市,当年销售额达1.5亿元。

在全球市场中,重组促卵泡激素被默克雪兰诺以及默沙东垄断。其中,在2013年时,默克雪兰诺占据63%的市场份额,而默沙东占据37%的市场份额;同样今天在中国,重组促卵泡激素的份额依然被二者占据。即使2015年长春金赛上市了果纳芬的生物类似药,依然没有动摇二者的垄断地位。

国内研发布局:

受生物药公司青睐,但技术壁垒高

由于重组促卵泡激素在国内外都被默沙东以及默克雪兰诺统治,为了打破这种市场格局,国内的创新生物药公司都有意向在该领域发力,但是由于技术壁垒的问题,进行该类产品研发的企业并不算多。

康宁杰瑞以重组人促卵泡激素Fc融合蛋白注射液进行了1类新药临床申报,已经获批临床并已于2016年开展Ⅰ期临床研究。

北京双鹭以及成都金凯是以7类生物药进行申报,分别是长效的重组人促卵泡激素以及重组人促卵泡激素-CTP融合蛋白,都在原来产品的基础上进行了相应的结构改造。

对于重组人促卵泡激素的仿制,国内现在已经有4家企业进行了申报。其中齐鲁制药已经获批临床,并且于2017年4月开展临床研究,进行其产品与果纳芬在健康女性志愿者中的安全性和药动学比对研究。

总结

国内企业未来机会与关键点

闭环市场,空间巨大

辅助生殖用药,由于其用药的独立性,与其他科室少有交流,在市场上也表现为专科用药的公司在该领域独占鳌头(如默克雪兰诺),因此进入壁垒较高。从用药人群上来看,我国不孕不育的人群数目是逐年升高的。随着生育政策的推波助澜,辅助生殖用药市场会有更大的想象空间。

仿制生产较难,国内申报企业较少

有关资料显示,长春金赛的重组人促卵泡激素表达量低,仅有10mg/L,且成本较高,中标价与原研相当,作为仿制药来说,竞争优势不明显。另外,原研药由于其铁壁细胞的培养方式,给工艺开发带来一定的难度,因此虽然市场较大,但重组人促卵泡激素注射液的生物类似药进行申报的企业较少。

之后的申报厂家,如果同样还是进行仿制研究,成本控制则是未来市场开拓最大的赢面。

长效缓释制剂是未来的突破口

除了仿制之外,新的长效制剂也在开发之中。相比现有的常规制剂,长效制剂能够将用药周期延长,增加病人的依从性,在这方面康宁杰瑞与北京双鹭药业都在发力。临床设计、生产工艺、成本控制、市场定价与推广,都将是未来的竞争点与突破点。

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