编辑说：替代阿片类止痛药的新型产品市场需求极大，数家巨头锁定NGF抗体，但此类药物曾因严重不良反应被FDA叫停研究。

替代阿片类止痛药的新型产品市场需求极大,数家巨头锁定NGF抗体,但此类药物曾因严重不良反应被FDA叫停研究。虽然过去走了很多弯路,制药企业仍在替代阿片类止痛药的新药开发上加大投入。

一种有着百亿美元市场前景的药物类别有望为摆脱阿片类药物的依赖提供帮助。但当患者在临床试验中开始莫名其妙地出现关节损伤时,这种新型止痛药——NGF抗体的研究宣告失败了。2010年,美国FDA叫停了进一步的相关研究,一批曾经是完全革新的药物突然间看起来像是昂贵的科学错误。

如今,经过多年的研究和坚持不懈,一些生物制药公司相信他们已经找到了安全的NGF抗体作为止痛药,通过严格的后期临床试验后就能看出这些老药最终是否能够通过FDA的上市标准并替代阿片类药物,这是临床急需产品。

正在研究骨关节炎和慢性腰背痛药物的再生元(Regeneron Pharmaceuticals)预计今年将公布后期试验结果。辉瑞(Pfizer)和礼来(Eli Lilly)也计划在同一时间发布其合作产品治疗骨关节炎的数据。

不良反应成上市隐患

NGF是神经生长因子的缩写,神经生长因子是一种全身分布的小肽,在让大脑感知身体受伤的过程中发挥作用。NGF在身体受伤后分泌,与疼痛受体结合并帮助传递应激信号。用基因重组抗体阻断它似乎是一种合理的方式来中断信号传递,从而治疗慢性疼痛。

在临床试验中和安慰剂对比,定期注射NGF抗体可明显减轻骨关节炎引起的疼痛,缓解腰痛。在辉瑞和礼来的临床试验中,NGF抗体的疗效甚至强于布洛芬和类阿片类药物,而且NGF抗体看起来没有成瘾性。

然而,在一些骨关节炎患者中,每种NGF抗体都导致快速、严重的关节退化,还有一小部分人需要更换髋部和膝盖。FDA在2012年召集了一个独立专家小组来审查这个问题,大家认为这些不良反应和NGF抗体有关。

研究人员最后提出了一个解决方案:NGF抗体不适合用于已经有关节退化风险的患者,且不应该同时服用布洛芬或其他非甾体类抗炎药。与此同时,必须密切监视患者以确保其不会出现这些不良反应。

这足以说服FDA在2015年同意开展新的临床研究。现在,再生元、辉瑞和礼来将在几个月后对外公布他们曾经停止研究的药物是否能够走向市场,首先将用于骨关节炎和腰痛。

对于FDA而言,每一个批准决定都是权衡风险和利益的问题,如果NGF抗体不能达到合适的平衡,那么2010年的结局可能会再次重演。

药品企业乐观地表示,FDA局长Scott Gottlieb一再承诺与业界合作推进新型非阿片类止痛药物的研究。而且Gottlieb领导下的FDA比过去的行政管理更灵活,对于社会需求特别高的新药,即使有些瑕疵FDA可能也会同意上市。

自1999年以来,死于阿片类药物用量过度的人数增加了近3倍,替代药品的需求巨大。在辉瑞负责NGF抗体开发的Ken Verburg指出:“在这样的情形下,社会对于新型、非成瘾性、非阿片类镇痛药的渴望和需求是巨大的。”

昂贵费用或阻商业成功

不过,并不是每个人都相信NGF抗体符合这个标准。早在2012年,民间舆论组织“公共公民”(Public Citizen)就强烈要求FDA结束GNF抗体这类药物的研究,认为其治疗潜力永远不会超过不良反应。

还有一个NGF抑制剂研发遭遇了失败。安进(Amgen)发明了富马单抗(fulranumab),2008年强生(Johnson & Johnson)支付5000万美元进行授权交易时,该药看起来和其它竞争产品一样有希望。但强生在2016年终止了这个项目,但表示这个决定与安全问题没有任何关系。近日,安进的一位发言人表示,该公司目前没有计划独自继续推进该药的研发。

即使剩下的NGF抗体最后可以获得FDA批准,商业上能否成功也难说。医生可能不愿意使用有那么多风险的止痛药。当疼痛发作时,如何确保病人不会同时服用布洛芬?怎么确定他们会进行定期检查,以确保他们的髋关节和膝关节不会发生退行性损伤?

“就像任何药物一样,你需要考虑风险和收益以及成本。”圣地亚哥Scripps慈善医院急诊医学部主任Roneet Lev博士表示。

进行NGF抗体开发的企业表示现在讨论定价还为时过早,但抗体治疗关节炎的费用可能每年超过2.4万美元。除非NGF抑制剂远远优于现在普遍使用的止痛药,否则保险公司可能不会为病人支付费用,因为其它止痛药每天的费用只有几美分。

至于制药公司的科学家,他们所能做的就是进行试验。如果NGF抗体药物能够达到第一个目标,他们将会把适应症扩大到手术疼痛外的几乎任何类型疼痛。“在我们看到数据之前,什么事情都可能发生。”礼来的疼痛药物开发主管黛安·巴凯萨(Diane Bakaysa)表示。

编译/廖联明  来源/STAT

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