图为新加坡一技工在操作Vytorin 生产线。（图片来源：《纽约时报》）

　　Zetia和Vytorin试验：千呼万唤不出来

　　迟迟不公布Enhance试验结果，也让人们对制药行业是否践行承诺普遍表示怀疑。两年前，在外界猛烈抨击制药公司未能披露负面结果的临床试验之后，制药公司曾经承诺，要预先登记临床试验项目，并及时公布临床试验结果。而事实上，即使制药公司不履行诺言也很少遭到处罚。

　　■王迪编译自《纽约时报》

　　降胆固醇药物Zetia和Vytorin已经成为美国市场上的宠儿。每个星期，医生为美国人开出的这两个药物的处方量几乎达到80万份。今年，两个药物在美国的销售额可望达到40亿美元左右。然而，它们的治疗作用到底有多好，目前仍然不清楚。

　　不完整的结果

　　虽然生产厂家默沙东和先灵葆雅对这两个药物所做的临床试验工作已经完成了近两年，但它们却迟迟没有公布临床试验结果。这种情形令许多心脏病学家的抱怨声越来越大。11月20日，两家公司终于做出回应：保证在明年3月公布临床试验的部分结果（而非全部试验数据）。

　　这项临床试验被称为Enhance，心脏病学家一直在等待其结果以了解Zetia和Vytorin的实际疗效。如果药物并不像其他降胆固醇药物那么有效，使用它们的病人或许就在面临不必要的心脏病发作风险。

　　当然，不论试验结果如何，有一点是肯定的，即试验不会回答Zetia和Vytorin的所有问题。要解决这些问题或许将不得不等待一项规模更大的研究，而那项研究至少在2010年以前无法完成。

　　本案尤其令人关切的是，企业改变了试验的“最初目标”，将只利用部分试验结果，评价试验过程中药物阻止血栓形成的成功几率。据称这种调整是为了及时完成相关工作，赶得上在明年3月的美国心脏病学会年会上公布试验结果。

　　但是，科学家们认为，通常一项临床试验要保持其有效性，试验目标的确定必须在试验开始以前且不再更改。否则，改变试验目标有可能是为了迎合所得到的试验数据。

　　默沙东和先灵葆雅对此辩解道，公司还不知道试验结果，之所以更改试验目标，只是希望能更快地分析试验数据。据先灵葆雅发言人Lee Davies透露，一组外部专家曾于11月16日建议他们作此更改，但拒绝透露该小组成员。

　　不确定的疗效

　　心脏病医生们之所以格外关心这项试验结果，其实是因为Zetia的作用机理不同于其他降胆固醇药物（如立普妥或舒降之）。2002年，美国食品药品管理局（FDA）批准该药的试验显示，Zetia可以将LDL（坏胆固醇）水平降低15%~20%。与他汀类药物相比，Zetia还没有被证明可用于预防心脏病发作，不过Zetia可与他汀类药物联合应用，如Vytorin就是Zetia与辛伐他汀（simvastatin）的复方药物。

　　目前，在美国降胆固醇药物市场上，Zetia和Vytorin已经占据了将近20%的份额。默沙东和先灵葆雅积极开展的营销活动也主要以Zetia的独特性为卖点，不过一些心脏病学家担心，Zetia也许并不能像他汀类药物那样，降低胆固醇水平的同时有效保护心血管系统。

　　Enhance试验就是为了解决这些质疑，在降低血管壁上的血斑生长方面，要证明Zetia和辛伐他汀联用的效果优于单用辛伐他汀。默沙东和先灵葆雅曾表示将测量两条动脉上的血斑厚度：一是颈动脉，其穿越颈部，向大脑供血；二是股动脉，其穿越髋部，向腿部供血。试验的最初目标是要测量颈动脉上3个点的血斑，但是两家公司表示，只测量颈动脉上一个点的血斑厚度。预计企业不会公布股动脉的测量结果。

　　然而负责监督Enhance试验的荷兰心脏病学家John Kastelein相信，试验仍然是有效的，虽然只选取了颈动脉上的一个点，但这依然是衡量药物有效性的一个重要因素。

　　不兑现的承诺

　　Zetia与Vytorin引发的辩论加剧了医学临床试验领域已经爆发的各种争议。由于被外界指责隐瞒了不利的临床试验结果，制药行业承诺，大多数新的临床试验项目从初始阶段就要在美国联邦政府资助的网站上登记，以改善信息披露的力度。而由制药行业游说团体负责管理的另一个网络登记处，则会在制药公司完成试验项目不久后公布试验结果。

　　然而Enhance试验的数据仍然没有公布，正表明了这种做法的局限性。制药公司不公布试验结果也不会面临实质性处罚，推迟数年公布试验结果还可以美其名曰“仍然在分析试验数据”。

　　Enhance试验始于2002年6月，受试者为720名高胆固醇水平的患者。2006年6月，先灵葆雅的一位高层经理曾向投资者们表示，Enhance试验的数据将在2006年年底之前准备就绪，不过在2007年之前可能不会公开发表。医生们曾经预计最迟可在今年3月美国心脏病学会会议上看到试验结果。

　　据Enhance试验负责人John Kastelein透露，他也曾希望在今年3月的那场会议上公布临床试验结果，但是先灵葆雅和默沙东控制着原始数据，且对数据的正确性提出质疑，导致了数据公布的长时间延迟。但他不认为两家公司操纵了试验数据。

　　推迟公布Enhance试验结果与阿斯利康的类似试验形成鲜明对比。该实验称为Meteor，试验内容是对比胆固醇水平中等偏高的病人使用可定（Crestor）和安慰剂的疗效，并测量血斑。Meteor试验于2006年5月完成，10个月后阿斯利康公布了积极的试验结果，而负责监督该试验的John Crouse教授声称，其早在2006年9月就知道了试验结果。

　　但John Crouse表示，血斑的测量工作比较复杂，默沙东和先灵葆雅也许在数据分析上耽搁了时间。

　　Prasugrel前景：犹抱琵琶半遮面

　　鉴于波立维已具有确切的临床使用价值，药物的安全性问题将会是FDA的第一考虑，FDA不会急于批准Prasugrel，或许会要求礼来提供Prasugrel的额外数据。

　　■丁萍

　　礼来的下一个重磅药 Prasugrel本来是要与百时美施贵宝（BMS）和赛诺菲-安万特的波立维（Plavix）直接竞争，并成为礼来未来最赚钱的产品之一，华尔街也对其寄以厚望。然而，前不久在奥兰多美国心脏病学会（AHA）会议上，礼来报告了Prasugrel最新的临床试验结果，该结果并未给礼来带来太多兴奋，反而给投资人增添忧虑。Prasugrel的Ⅲ期临床试验结果显示，尽管Prasugrel溶栓减少中风及心脏病发作的效果优于波立维，但却可能引发致命的额外出血。

　　好“药”多磨

　　Prasugrel的开发还真是好事多磨，人们本来对它的评价和期望很高，现在似乎又节外生枝，令人难以琢磨。Prasugrel在Ⅱ期临床试验的效果相当不错，大规模的Ⅲ期临床试验也基本达到预期结果，但却出现了溶栓药最容易惹来的麻烦——出血。目前还不知道该药发生出血的几率有多大，但若药品上市，用药人数猛增，将会大大增加病人用药的风险度。目前，礼来已经在面临再普乐（Zyprexa）用药患者的集体诉讼，当然不希望增添新麻烦。

　　溶栓效果太好就会引发出血，这几乎是所有溶栓药物都会遇到的麻烦，找到最佳的平衡点是一项很有挑战性的艰巨工作，企业除了努力创新、严谨试验，也的确需要一点运气。

　　在《新英格兰医学杂志》发表的Prasugrel研究报道中，研究者试图通过分析来寻找用药后更容易出血的特定病人，如有过中风前科，或年满75岁、体重低于132磅的患者似乎更容易出血，并认为这类病人使用低剂量药物治疗或许管用且安全。但FDA未必会接受像这样未经临床试验证实的剂量和治疗方案。

　　这项临床试验分别在30个国家进行、涉及1.3万多名病人，按原定计划，Prasugrel将要在今年年底前向FDA递交NDA新药申请，寄望于2008年上半年上市销售。但额外出血这一问题，估计会给FDA审批带来阴影。

　　数据救场

　　在人们越来越关注药品安全性问题的压力之下，FDA不会贸然批准该药上市；即使要批，也要等待更多结果，或只批准严格限定的适应症及患者群。如果礼来能够提供药物不良反应患者的药物基因组学分析数据，那将是相当有利的依据，问题是礼来是否做了这方面的准备和分析，是否能得到有说服力的用药筛查指标。

　　未来5年，礼来将要面临专利过期和业绩严重滑坡的巨大压力。2011年，再普乐专利过期，该药相当于2010年公司全部销售额的20%和近50%的公司利润；到2013~2014年，礼来的抗抑郁药欣百达（Cymbalta）、抗骨质疏松药易维特（Evista）和抗癌药健择（Gemzar）也将失去专利保护，这会影响到公司120亿美元的产品年销售额和60%的利润。

　　礼来最好的策略是尽量配合FDA，提供获得上市批准的所有数据，越早上市越好。如果Prasugrel无法上市，或延缓几年才上市，礼来将会受到很大的影响，因为礼来处于后期临床试验阶段的重镑药就数Prasugrel，没有其他后备新药能迅速弥补拳头产品陆续退市的影响。

　　难怪股票分析师会对礼来的未来如此担心了。据估计，如果Prasugrel得不到批准上市，礼来的股票还将下跌10%。

　　坦诚为要

　　10月24日，礼来宣布将终止2项正在进行中的针对Prasugrel的小型临床试验的病人招募工作，且未对此决定作任何解释。次日，礼来的股票狂跌7%，这是公司5年来股价下跌最惨重的一次。股票分析师对此抱怨连天，有的不等礼来做出解释，就明显调低礼来2008~2009年的收益预测，有的干脆对Prasugrel在2008年上市不抱任何希望。

　　这一消息对BMS和赛诺菲-安万特而言是一大利好，尽管BMS的高层表示不便对礼来的消息进行评论，但他们原来就认为Prasugrel最快也要在2009年才可能对波立维造成威胁。不过，现在看来，Prasugrel的威胁要小得多。

　　12月6日，礼来的董事长和首席执行官Sidney Taurel将出席一个股票分析师会议，届时他将会遭遇众多分析师和记者的热切发问，人们都想知道Prasugrel的NDA申报时间表，并希望礼来能解释终止试验的真正原因，以及如何应对出血副作用等问题。