12月13日，全球第一个注射用紫杉醇脂质体联合顺铂（简称“LP”）对比吉西他滨联合顺铂（简称“GP”）一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期多中心、随机、开放、平行对照临床研究结果在苏州重磅发布。

 

发布会现场

这项历时三年多，由上海市肺科医院牵头，周彩存教授和35家中心研究者共同参与的紫杉醇脂质体+顺铂对比吉西他滨+顺铂一线治疗晚期肺鳞癌临床研究结果（LIPUSU）显示，LP组一线治疗晚期肺鳞癌疗效与GP组近远期疗效相当，且LP组总生存期比GP组长2.1个月（14.6mvs12.5m），两组中位PFS分别为5.2m和5.5m（p>0.05），客观缓解率与疾病控制率方面总体无显著差异。经独立委员会评估显示，两组病人最佳疗效ORR具有一致性。  

在安全性方面，LP组一线治疗晚期肺鳞癌相对GP组，所有（≥30%）的不良事件（除脱发）均显著低于GP组（p<0.01）。GP组发生了更多的3-5级不良事件，3-5级贫血(31.2%vs14.3%，P<0.0001)和血小板下降等(14.1%vs1.5%，P<0.0001)GP组显著高于LP组。此外，LP组因不良事件或反应暂停或终止用药的比例显著低于GP组。  

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，而作为非小细胞肺癌常见的组织学类型之一，晚期肺鳞癌的治疗仍面临很大的挑战，如何选择更高效低毒的联合化疗方案仍是肺鳞癌治疗的一大难点。前述研究结果惊艳，让临床用药有了更多选择。发布会现场，多位临床大咖在受访时一致认为，“所有治疗均需安全先行，目的是延长患者有质量的生存期，使其活得更长久更有尊严。临床医生应首选毒副反应较轻、疗效较好的治疗方案，患者接受治疗后既可延长生存期，又能改善其生命质量。”  

周彩存：紫杉醇在肺鳞癌治疗中仍具有重要地位  

CSCO非小细胞肺癌专委会主委、  

上海市肺科医院周彩存教授  

“请介绍LIPUSU肺鳞癌研究成果发布的意义及对后续临床实践带来的帮助？”  

周彩存：作为这项临床研究的PI，感触颇多。绿叶制药的紫杉醇脂质体已上市多年，且作为一线药物获得2019/2020年《CSCO原发性肺癌诊疗指南》I级推荐，在这种情况下仍选择与外企原研药开展头对头的Ⅲ期临床研究，体现出绿叶制药的自信。我们联合35家医院竞争入组540例PS评分0-1的ⅢB-IV期肺鳞癌患者，2016年11月-2019年12月间经中央随机分至LP组（n=268)和GP组(n=272)，每3周一次，给药4-6周期。研究结果提示，紫杉醇脂质体+铂类一线治疗晚期肺鳞癌疗效确切，与白蛋白紫杉醇、吉西他滨治疗比较，每周期只需给药一次，紫杉醇脂质体组具有更优的安全性和依从性。尤其LP组因不良事件或反应暂停或终止用药的比例显著低于GP组，这是我们看到的重要特征。目前，除约10%的PD-L1高表达患者可从免疫治疗中获益，靶向治疗肺鳞癌的探索屡屡受挫的情况下，对PD-L1低表达或不表达或没有驱动基因的肺鳞癌患者，化疗仍是最基础的治疗方案。紫杉醇脂质体联合铂类一线治疗晚期肺鳞癌给药方便，是临床治疗方案的更佳搭档。  

“就研究设计而言，该研究与国内外同类型研究相比有何特殊之处？”  

周彩存：力扑素是全球唯一的紫杉醇脂质体制剂，通过多项前瞻性研究发现，相对于普通紫杉醇溶媒过敏反应较大的弊端，紫杉醇脂质体具有独特作用机制，通过EPR效应靶向肿瘤组织和淋巴结发挥抗肿瘤作用，大大降低了毒副反应。紫杉醇脂质体+卡铂同步放疗一线治疗局部晚期肺鳞癌的mOS达29个月；紫杉醇脂质体+奈达铂双周方案一线治疗晚期肺鳞癌mOS达16个月；与GP组相比，紫杉醇脂质体联合顺铂一线治疗延长mPFS，这些临床证据支撑了厂家的底气。今年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南继续推荐脂质体紫杉醇为Ⅳ期肺鳞癌的一线治疗药物。国内很多临床研究都是跟随国外开展的，由于国际上尚没有独具特色的紫杉醇脂质体，脂质体联合疗法的前瞻性研究就更无从谈起。过去均为Ⅰ、Ⅱ期小样本试验，LIPUSU肺鳞癌研究是全球首个紫杉醇脂质体联合顺铂一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期临床研究，填补了国内临床研究的空白，非常具有临床价值。我希望厂家更加打开思路探索免疫治疗+紫杉醇脂质体等联合治疗的研究，进一步扩大适用人群，让紫杉醇脂质体惠及更多的患者。  

熊建萍：疗效相当，安全性和依从性更优  

 

南昌大学第一附属医院肿瘤医学中心主任  

熊建萍教授  

“ 基于紫杉醇脂质体肺鳞癌研究结果，您如何看待紫杉醇脂质体在肺鳞癌治疗中的价值？ ”  

熊建萍：在免疫治疗时代前，国内肺鳞癌治疗进展颇为缓慢。一是低毒性化疗药物培美曲塞/顺铂在非鳞癌中表现出生存获益，但在鳞癌中没有看到这种获益；二是靶向治疗在鳞癌中尚未有突破性成果出现，因为非鳞癌常见的EGFR突变、ALK重排等在鳞癌发生率极低；三是贝伐珠单抗等抗血管治疗因为增加出血风险不适用于鳞癌，而安罗替尼仅中国获批用于后线患者。多项临床研究显示，肺鳞癌肿瘤突变负荷高，免疫治疗具有潜在获益的空间和可能。目前含铂双药化疗方案是标准一线治疗，但患者生存获益有限，可白蛋白紫杉醇+卡铂较紫杉醇+卡铂提高了晚期肺鳞癌ORR，遗憾的是PFS和OS没有延长。紫杉醇脂质体联合顺铂一线治疗晚期肺鳞癌与吉西他滨联合顺铂疗效相当，且紫杉醇脂质体具有更优的安全性和依从性，每周期给药一次更方便。  

“在制定晚期肺鳞癌联合化疗方案时，安全性和依从性对治疗方案的顺利实施和临床效果具有怎样的重要意义？”  

熊建萍：PD-L1低表达的部分肺鳞癌患者可从免疫单药治疗中获益。化疗联合免疫可有更好的疗效体现。单药力有不逮，IO联合化疗获益更大。KEYNOTE-407研究显示帕博利珠单抗联合化疗可有效地改善患者PFS和OS，为肺鳞癌患者的治疗增加了新的选择。如真实世界里替雷利珠单抗联合化疗治疗肺鳞癌，采取奈达铂40mgD1-3+紫杉醇脂质体240mgD1+替雷利珠单抗200mgD1的联合治疗方案，这个黄金组合从临床证据来看可以将肺癌变成慢病，这其中紫杉醇脂质体起到了至关重要的作用。  

更为重要的是，原研药联合顺铂一日两次用药，需凌晨服药一次，作为激素类药物会严重影响患者的睡眠，临床医生需根据患者个体在疗效与副反应中寻找平衡。紫杉醇脂质体具有独特的作用机制，药物更多的是通过肿瘤血管缝隙，集聚在肿瘤组织并释放药物，可通过高渗透、长滞留效应，靶向浓集于肿瘤组织和淋巴结，其对正常淋巴细胞影响小，毒副反应低，与免疫治疗联合后患者的获益更大。对于更优效的紫杉醇脂质体来说，建议将它纳入医保体系满足更大的临床治疗需求。  

石琴：多学科协作拓宽肺鳞癌的治疗空间  

  

福建省福州肺科医院肿瘤内科四区科主任  

石琴教授  

“与其他癌种治疗相比，晚期肺鳞癌患者临床治疗重点和难点是什么？”  

石琴：要说肺鳞癌治疗目前面临的难点，首先是肺鳞癌没有驱动基因突变，因而没办法使用靶向治疗。已有免疫治疗对高表达肺鳞癌患者可以显著获益，但对低表达患者仍需联合化疗来提高临床疗效。此外，肺鳞癌患者对放化疗敏感性不高，这是难点所在。临床治疗过程中，还需要关注的是，除不良反应外，首发患者往往是中央型肺鳞癌，这类患者发现时并发症较多，因此治疗过程中要随时关注并发症。这些都是日后需要亟待解决的难题。  

“在未来更多的实际临床案例里，怎样更好地帮助临床医生提升应用紫杉醇脂质体联合顺铂一线治疗肺鳞癌的信心？”  

石琴：紫杉醇脂质体联合顺铂一线治疗晚期肺鳞癌的研究结果给了我们很大的信心，这项研究（LIPUSU）进一步巩固了应用紫杉醇脂质体联合顺铂一线治疗肺鳞癌的地位，填补了国内和国外相关领域的空白，对后续的临床实践非常有帮助。  

比如有一个患者，以左肺鳞癌伴纵膈淋巴结及主气道心包膜侵犯予力扑素联合顺铂化疗6次后病情明显缓解，遂随访至今，PFS时间大于46个月，这是非常难得的结果。此外，不是所有患者都能用得上免疫疗法，很多患者仍需在安全性、有效性、经济性三方面有更优效的治疗方案。问题的关键归结于如何挑选出各种治疗方案的优势人群？在精准医学时代，化疗仍是抗肿瘤治疗的基石。不同方式的有机结合，包括化疗与靶向治疗、与免疫治疗、与放疗甚至手术的结合，以及多学科协作，必将极大地拓宽肺鳞癌的治疗空间，造福更多患者。

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