日前，康宁杰瑞与思路迪医药联合研发的恩沃利单抗（KN035）、亚盛医药全资子公司顺健生物研发的奥雷巴替尼（HQP1351），相继获得国家药监局（NMPA）附条件批准上市。作为国内Biotech头部企业，核心管线产品终于迎来商业化里程碑，引发了行业和资本市场热点聚焦。  

自2019年开始，君实生物和信达生物的PD-1产品正式推向市场，中国Biotech企业真正迎来了产品商业化元年。转眼3年时间，随着资本市场对于本土医药创新企业的投资开始趋于理性，资本市场监管对于研发企业的创新成色愈发关注，再加上医保对于创新药支付能力的“中国国情”，持续引发行业对Biotech企业商业化能力的关注。  

  

“硬核创新”迎考验  

继港交所之后，科创板正在成为新兴的生物医药蓝海。开板两年，科创板生物医药科技公司的上市节奏逐渐加快，根据上交所科创板官网数据显示，2019年上市的生物医药科技公司有16家，2020年上市34家，截至今年前三季度，已有31家生物医药科技企业成功上市，15家生物医药科技企业IPO终止。  

不过，科创板的上市审批尺度正在趋向严格。4月16日，中国证监会修订了《科创属性评价指引（试行）》，对科创板申报项目提出了“4+5”的要求，科创板的“科创属性”被进一步强调。根据评价指引，科创板发行人必须同时满足以下四项基本条件：一是最近三年研发投入占营业收入比例5%以上或最近三年研发投入金额累计在6000万元以上；二是研发人员占当年员工总数的比例不低于10%；三是形成主营业务收入的发明专利5项以上；四是最近三年营业收入复合增长率达到20%或最近一年营业收入金额达到3亿元。  

仅第三季度，就有海和药物、吉凯基因等企业的科创板上市申请被否。7月20日，海和药物的科创板IPO进程踩下刹车，经过上市委现场问询，最终的结果是暂缓审议，上市委针对海和药物的问询主要集中在研发能力、核心产品、关联交易等问题。  

另一家生物药企吉凯基因IPO被否的背后原因与海和药物颇有相似之处。9月22日，上交所发布《2021年第71次审议会议结果公告》，吉凯基因首发未能通过，公告内容显示，该公司没有充分披露其核心技术是否具有先进性、相关业务的成长性和潜在市场空间及对持续经营能力的影响。  

如今，上交所对于医药企业的研发能力、科创属性及技术先进性等予以高度关注。优先支持符合国家科技战略、拥有关键核心技术等先进技术、科技能力突出、科技成果转化能力突出、行业地位突出或者市场认可度高等的科技企业发行上市，这无疑是科创板上市企业的基本定位。  

近日，益方生物回复上交所科创板审核中心意见落实函，在意见落实函中，国家药品监督管理局药品审评中心发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（下称《指导原则》），成为了上交所关注的重点。上交所要求发行人结合《指导原则》要求，说明对于发行人主要产品管线研发过程的影响，是否导致发行人主要产品管线临床试验方案、研发推进、市场空间受到限制或造成不利影响。在此之前，益方生物已经得到了上交所的多轮问询。  

不难看出，中国医药创新资本市场逐步走向成熟，科创板愈发强调“硬核创新”特点，从而通过资本市场引导“临床需求”创新风向。行业普遍认为，越来越多Biotech创新企业在研产品获批上市，产品商业化的市场表现也进一步反映着企业研发策略与市场选择。产品获批上市之前，企业估值与产品价值难以客观估量，而一旦进入产品商业化阶段，企业不仅需要用研发管线展示创新实力，更需要思考市场端临床需求的差异化，凸显创新产品的商业价值。  

商业化重构估值？  

目前，国内新药研发以me-too为主的研究远远多过first-in-class类型的研究，研发靶点的选择也主要集中在国际上已经非常热门的数个靶点，这种同质化竞争可能导致很多临床资源和研发资源的浪费，对医药创新全产业链的健康和持续发展会产生不利影响。  

针对Biotech企业产品临床价值和创新实力的重新审视，不仅在内地创业板已经开始形成压力，而且在众多生物医药企业云集的港股市场，无论是正在上市还是已经上市Biotech企业，公司股价也正在经受考验。  

11月5日，三叶草生物正式登陆港交所，上市头日便跌破发行价，收盘时报收12.98港元，相比于13.38港元的发行价下跌2.99%，并于随后几个交易日延续下跌势头，直到11月10日以短期最低价9.09港元报收，才逐步开启反弹行情，但截至最新交易价格，依然低于发行价。  

事实上，今年以来，受新股发行节奏加快、疫情以来资本市场人气不旺、医药市场标的估值回归等综合因素影响，A股市场和港股市场医药板块普遍呈现下行走势，众多新上市的Biotech企业同样难以独善其身，股价破发、腰斩现象频频出现，进一步引发了资本市场对于创新药过度重复、靶点过于集中、“硬核创新”成色不足的反思。  

仅在今年第三季度，在港股医药股中，7支未盈利生物医药新股中有4只医药股就均处于破发状态，包括心玮医疗、创胜集团、堃博医疗、先瑞达医疗，其中，跌幅较大的是由高盛中金保荐的心玮医疗，上市至今股价已接近腰斩。即使是产品上市获批的重磅利好，依然难以扭转Biotech企业的股价颓势，亚盛医药、泽璟制药、基石药业、康宁杰瑞等企业的股价表现，也被行业内认为没有了创新药的“估值神秘感”。  

部分资本市场专家表示，自药审改革深化落地以来，中国医药产业创新环境得到了巨大改善，国内医药产业创新氛围初步形成，但绝大部分医药企业的创新能力仍然有待进一步提升，部分跌破发行价的公司产品在创新价值方面仍然缺乏足够含金量；随着创新药进入医保目录“逢进必谈”，国内的创新药虽然逐步得到医保支付制度倾斜，然而支付水平依然无法在短期内大幅提升。  

行业对创新产品在支付端的市场担忧不无道理，由于国内的创新药研发资源和项目竞争激烈，同时市场端的支付能力有限，想要真正实现一个药物分子的商业价值最大化，必须以“全球开发”战略去开拓国际市场，包括对外授权、开展国际多中心临床然后在其他国家和地区申报上市等，这显然对于国内Biotech企业的国际化创新能力是一个考验。  

竞争加速行业融合  

传统的低投入、低风险、低壁垒的跟进式创新已经过去，高投入、高风险、长周期的突破性创新时代即将到来。这不仅意味着本土医药创新将真正进入“九死一生”的全新发展曲线，而且Biotech企业必须从产品研究、开发、注册、商业化的整个链条思考构建商业价值转化的路径。  

信达生物继2018年12月达伯舒正式获批后，在2020年迎来3款新药获批上市，使得信达生物成为唯一一个在成立9年内就有4款抗体生物药在中国上市的生物制药公司。除此之外，百济神州已有2款自研产品、4款引进产品上市；基石药业、微芯生物、和黄医药、再鼎医药均有2款产品上市，君实生物也有1款核心产品处在快速商业化阶段。  

围绕产品商业化，头部的Biotech企业在快速搭建自身商业化团队的过程中，也始终积极寻求广泛合作的商业化机会。从2021年Biotech与大型制药公司之间传出的授权合作消息可以明显感受到，围绕创新药产品价值最大化，当前中国公司之间的产业链合作表现与过去相比更加活跃。  

近期，天境生物与济川药业就前者的伊坦生长激素（TJ101）达成产品开发、生产及商业化战略，合作总金额高达20.16亿元。在此之前，信达生物也分别与劲方医药、亚盛医药达成授权合作，从劲方医药引进一款KRASG12C抑制剂，与亚盛医药达成授权合作的是后者的核心产品——口服第三代BCR-ABL抑制剂。此外，云顶新耀与信诺维、中国抗体三方达成合作，以及曙方医药与和誉生物，正大天晴南京顺欣与亿帆医药子公司亿一生物，石药集团与康宁杰瑞，复星医药与开拓药业等，均引发了行业热点关注。  

国际化合作无疑是本土Biotech企业商业化又一条重要的路径选择。行业人士指出，本土Biotech创新企业国际化路径主要包括几种：携手跨国企业，将创新药进行对外授权做全球开发；国际化临床试验布局，在海外设置临床团队，“高举高打”开展国际多中心临床试验；早期研发国际化，在海外招募研发人才，组建早期研发团队，与全球科研机构和高校建立转化平台等，切入早期源头创新；商业化阶段的国际化，即自建海外商业化团队。  

从目前的进展看，对外授权是国内药企开启全球商业化合作的主要方式。从单品种看，创下去年对外授权最高金额纪录的是天境生物，其将旗下在研抗癌药CD47单抗TJC4在大中华区以外地区临床开发和商业化权益授予跨国药企艾伯维，后者支付首付款和里程碑付款达19.4亿美元；基石药业紧随其后，将PD-L1抑制剂舒格利单抗及PD-1抑制剂CS1003的海外权益授予美国EQRx公司，总交易额达13亿美元。信达生物、北京加科思等都与跨国药企达成了高额交易。  

今年以来，交易纪录还在不断被刷新。1月，百济神州和诺华就PD-1抑制剂替雷利珠单抗，达成首付款6.5亿美元和总额高达22亿美元的授权合作交易，拉开了本年度国内药企对外授权的序幕；8月，荣昌生物与西雅图基因就开发和商业化其ADC新药维迪西妥单抗达成一项全球独家许可协议，交易总额达26亿美元，再创新纪录。  

不难预期，头部Biotech企业产品正在迎来商业化的关键阶段，无论是自己搭建商业化团队，还是携手合作借力大药企，不同的思路和选择都在加速Biotech企业的优胜劣汰。  

编辑：陈雪薇  

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