两年前（2019年），PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（“可瑞达”国内俗称K药）凭借KEYNOTE-189,KEYNOTE-042和KEYNOTE-407这三项在肿瘤免疫治疗领域具有里程碑意义的III期临床研究，一口气在国内获批三个一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）适应证。将国内晚期肺癌的免疫治疗从二线直接升级到了一线，而且覆盖了非鳞NSCLC和鳞状NSCLC，包括了免疫单药一线治疗精选人群（PD-L1TPS1%），以及K药联合化疗一线治疗不限PD-L1表达的全人群。  

两年后的今天，国内PD-1单抗如雨后春笋般涌现，激动人心。包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD-1联合化疗一线治疗晚期鳞和/或非鳞NSCLC的方案获批进入临床应用。虽然这些适应证获批所基于的临床研究参照了KEYNOTE-189和KEYNOTE-407这两个经典的PD-1联合化疗一线治疗的III期临床研究的核心设计理念，其结果也并未实现超越，但不可否认的是，与K药一起，这些PD-1单抗改变了无EGFR/ALK驱动基因突变晚期肺癌一线治疗的临床实践，加速了晚期肺癌治疗进入免疫治疗时代的步伐。  

在这两年间，K药带给我们另外一场截然不同风味的“盛宴”，让我们看见EGFR/ALK突变阴性晚期肺癌实现3年甚至5年长期生存的希望，以及K药治疗中国患者人群实现长生存的高级别循证医学证据。而正是依靠这些数据结果，K药在国产PD-1的包围中找到夹缝中生存和增长的力量和希望。  

近日，在K药一线治疗晚期NSCLC三大适应证获批两周年之际，中国专家所呈现的中国智慧和中国人群OS数据印证了这种力量和希望。  

单药牛就是最牛  

2016年10月，KEYNOTE-024在欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会发布，首次证明相比几十年的标准含铂化疗，K药单药一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的不可切除局部晚期或转移性NSCLC可以带来显著PFS获益。广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长、中国胸部肿瘤研究协作组主席吴一龙教授当时指出，晚期肺癌治疗也许要“变天”，不仅是因为免疫治疗有望取代化疗成为基础治疗，而且可能首先晚期肺癌的“去化疗”。  

而且还展示了免疫单药一线治疗可以为精选NSCLC人群（PD-L1TPS≥50%的晚期NSCLC）带来31.9%的五年生存率。在2020年ESMO大会上，KEYNOTE-024中位随访59.9个月的OS数据发布，结果显示K药单药一线治疗可以为精选NSCLC人群（PD-L1TPS≥50%的晚期NSCLC）带来31.9%的五年生存率。该研究结果也于近日发表于美国《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology）。  

  

KEYNOTE-024五年OS数据  

“肺癌去化疗是我们医生和病人的一个追求，但是这个追求必须有一定的基础”，吴一龙教授认为，“今天针对两类晚期肺癌患者的治疗我们已经可以做到去化疗：一种情况是带有驱动基因突变的NSCLC患者，我们已经可以有药可用；第二类就是驱动基因表达阴性的PD-L1TPS≥50%的NSCLC，是可以单用K药，完全不需要化疗。”  

3年或5年生存率是评估PD-1疗效的最硬指标  

在这两年间，K药联合化疗一线治疗晚期非鳞和鳞状NSCLC的长期OS随访结果也相继出炉。KEYNOTE-189、KEYNOTE-407这两个2018年首次公布总生存（OS）阳性结果的III期临床研究都在2021年公布了三年OS生存数据，结果显示3年的生存率数据相比含铂化疗对照组都有明显的提升。  

  

KEYNOTE-189和407的三年OS数据  

3年、5年甚至10年的生存率毫无疑问是最能体现免疫治疗价值的疗效评估指标。中位总生存（OS）是当前最常用的一个评估抗肿瘤药物的疗效指标，但还不足以全面展现PD-1的优势，因为中位OS只是一个点，代表了整个人群居中的患者的生存数据，即50%的患者达到的生存时间；但免疫治疗存在“拖尾效应”，跟踪时间越长，生存优势相比对照组越发凸显。在这种情况下，中位OS就无法准确、全面体现免疫治疗的疗效和其带来的生存价值。  

“中国智慧”尽显KEYNOTE“中国数据”  

在这两年间，中国专家牵头开展的研究也展示了K药治疗中国晚期肺癌人群所带来的长生存数据结果。  

由吴一龙教授牵头开展的K药单药一线治疗PD-L1TPS≥1%的不可切除局部晚期或转移性NSCLC中国人群的研究KEYNOTE-042近期也发表了随访33.0个月的OS数据结果，结果显示K药单药一线治疗这部分中国人群的两年OS率达到43.8%（对照组28.2%）。  

  

KEYNOTE-042中国扩展人群研究的两年OS数据  

在今年9月的世界肺癌大会（WCLC）上，KEYNOTE-407中国扩展研究报道了中位随访时间为28.1个月的最终OS分析结果。在含铂化疗对照组有65%的患者在出现疾病进展后接受免疫治疗的情况下，K药联合化疗一线治疗组仍显示了具有持续的OS获益，中位OS为30.1个月，安慰剂联合化疗组12.7个月；两组2年OS率分别为56.9%和31.7%，K药组显著优于安慰剂联合化疗组。  

  

KEYNOTE-407中国扩展人群研究的两年OS数据  

在KEYNOTE-042和KEYNOTE-407获批两周年庆大会上，吉林省肿瘤医院党委书记，吉林省癌症中心主任程颖教授指出，这是目前中国肺鳞癌患者最长随访时间的免疫联合化疗一线治疗数据，显示逾一半的晚期肺鳞癌患者在接受K药联合化疗一线治疗可活过30个月。  

KEYNOTE-042和KEYNOTE-407这两个III期临床研究都首次为免疫单药一线或免疫联合化疗一线治疗中国晚期肺癌人群可带来相比含铂标准化疗显著的OS获益带来高级别循证医学证据，而且这两个研究还都首次显示可为中国人群带来长期OS获益。  

首次以高级别循证医学证据证明K药联合化疗一线治疗可以让所有（包括PD-1表达阴性）EGFR/ALK驱动基因突变阴性转移性NSCLC带来PFS和OS获益，而且可以为部分中国患者带来超过30个月的生存期；  

首次以高级别循证医学证据证明免疫单药一线治疗PD-L1TPS表达阳性晚期NSCLC相比化疗可以带来OS获益，而且可以为部分中国患者（43.8%）带来超过两年的生存；  

首次为部分中国晚期肺癌患者（PD-L1TPS≥1%）实现了“无化疗”，也开启了我国对于精准免疫临床研究和临床实践的探索。  

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任，上海市肺部肿瘤医学临床中心主任陆舜教授认为，无论是单药一线治疗，还是联合化疗一线治疗，K药在晚期肺癌治疗市场都能拿出治疗中国人群的长期生存数据，而这正是K药当前独一无二的优势，也是医生在临床实践中在选择药物时必须考虑的关键所在，因为用长生存数据说话，对肺癌病人是硬道理。  

PD-1与K药之间的距离  

K药凭借KEYNOTE五大里程碑研究（KEYNOTE-189,KEYNOTE-024,KEYNOTE-042,KEYNOTE-407,KEYNOTE-010）驰骋全球晚期肺癌免疫治疗市场，也彻底改写了全球晚期肺癌诊疗指南，改变了临床实践。  

  

而这五大研究对于长期生存的探索则为K药带来了持久的生命力，因为免疫治疗的魅力和美丽在于其能为部分患者带来长期生存，甚至临床治愈。  

同样，KEYNOTE这五大研究的长生存数据也使其成为其它PD-(L)1的标杆。  

当前，国产PD-1联合化疗一线治疗晚期肺癌的所有适应证都是基于以中位PFS为主要治疗终点的研究，而PFS则仅为中位OS的一个替代治疗终点。美国食品药品监督管理局可以根据OS的替代终点加速批准一个治疗适应证，但前提是必须开展以OS为治疗终点的临床研究，并显示OS阳性结果。  

所以，国产PD-1尚需像K药那样证明其联合化疗一线治疗晚期NSCLC能带来长期生存，但这需要时间。KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的三年OS率数据是随访了46.3个月和40.1个月之后得来的，是一个耗时耗力的工程，需要KEYNOTE研究所展示出的那种老牛般的兢兢业业精神。  

对于爆发力极强的国产PD-1来说，能否去浮躁，像KEYNOTE研究一样沉下心，以“跑马拉松”的决心来完成中位50个月甚至60个月的OS随访跟踪将是一个挑战。  

2021年7月国家药品监督管理局药审中心（CDE）出台了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》,指出药物上市的根本目的是解决患者需求，药物研发应以患者需求为核心。  

KEYNOTE-189，KEYNOTE-042和KEYNOTE-407研究系列对于K药能否带来长期OS获益的探索显然与未来国内抗肿瘤药物的研发趋势是一致的，也将为未来国内肿瘤免疫治疗药物的研发带来更高的要求，树立了全新的标杆。这也为目前具有显著OS价值优势的K药在国内“活得久”“活得好”奠定了基础。  

古月

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