去年曾经“摇摇欲坠”的TIGIT靶点，如今又一次走到聚光灯下，而这一次，很有可能重新点燃细分领域的创新激情。  

近日，ASCO官网发布信息，罗氏披露了TIGIT单抗Tiragolumab联合疗法一线治疗不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌（uHCC）患者的早期数据。  

在此之前，罗氏“T+A”疗法已经成为肝癌治疗的一线标准疗法，此次公布的临床数据发现，在加上TIGIT抗体tiragolumab之后，ORR从11.1%提高到42.5%，mPFS从4.2个月提高到11.1个月，均提高到3倍左右，疾病进展或死亡风险降低58%。有望为uHCC患者提供新的一线治疗方案，并支持进一步的临床研究。  

 

此次公布的临床数据，为历经临床挫折的TIGIT靶点带来了新的希望。事实上，TIGIT成药之路，举步维艰。  

在过去的一年时间里，默沙东、罗氏等企业在PD-1/L1+TIGIT联合疗法的连续受挫，近期BMS公布2022年财报之际，同时宣布由于安全性问题，决定终止TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验。无疑给TIGIT这个曾经快速蹿红的潜力靶点再次蒙上一层阴霾。  

然而，医药创新本身就是一个科学探索的过程，我们既不能盲目乐观，也不需要过度悲观。TIGIT抑制剂充满未知的前景，并未打消先行者和后来者的决心，在2023年度ASCO年会上，除了罗氏，还有默沙东、吉利德、百济神州这三位第一梯队企业公布新数据；同时也有新秀露面，阿斯利康、泽璟制药的双抗均为首次亮相。  

2023ASCO-TIGIT靶点临床数据披露，仅为人工筛选，不代表全部数据  

接连受挫后迎来曙光？  

Tiragolumab是进度最快的TIGIT单抗，其临床研究始于2016年度，已登记48项临床试验，其中包括7个III期临床。目前，罗氏正在非小细胞癌症（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）和食管鳞状细胞癌（ESCC）中开展临床III期研究，评估Tiragolumab单药或联合疗法的疗效。  

据了解，本届ASCO披露的是MORPHEUS-Liver临床数据，MORPHEUS-Liver是系列研究中针对肝细胞癌的一项试验，其中包含了联用Tiragolumab的队列；既往未经治疗的uHCC患者随机分配，分别接受阿替利珠单抗（1200mgIV）联用贝伐珠单抗（15mg/kgIV）加或不加Tiragolumab（600mgIV）每3周一次治疗。试验主要终点为研究者根据RECISTV1.1评估的ORR，次要终点包括PFS和安全性。  

Ib/II期Morpheus-Liver研究显示，与对照组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，n=18）相比，TIGIT单抗Tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗组（n=40）获得了更高的客观缓解率（ORR）和更长的无进展生存期（PFS）。  

安全性方面，tiragolumab联合治疗组与对照组发生3/4级治疗相关不良反应的概率分别为27.5%和33.3%，发生导致任何治疗中止的不良反应的概率为22.5%和22.2%。  

然而，就目前的临床探索进展而言，TIGIT能否走向成功还是一个未知数。2022年，罗氏作为TIGIT靶点进展最快的玩家，重重地栽了跟头。  

2022年3月，由罗氏研发的TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的III期临床SKYSCRAPER-02研究未能达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）共同主要终点。这也是全球首个TIGIT三期临床的失败。  

短短两个月后，2022年5月，罗氏公布其TIGIT单抗产品Tiragolumabb的第二个III期试验失败。TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq联用治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床未能达到无进展生存期（PFS）主要终点，另一个主要终点总生存期（OS）尚未成熟。  

巨头的连续失败，直接动摇了细分赛道参与者的信心。今年2月，百时美施贵宝决定终止TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验，该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo构成三联疗法的一部分。此前，因临床数据良好，行业对BMS-986207的期待值仅次于罗氏TIGIT抗体tiragolumab。即使在去年12月，BMS-986207与Opdivo、Compugen靶向PVRIG抗体COM701的组合疗法也在卵巢癌患者中取得积极结果，不禁令人唏嘘。   

肿瘤免疫持续火爆  

能否成为下一个PD-1？  

PD-1作为最广为人知的免疫检查点，其靶向药物在临床上取得了巨大的成功，在多种肿瘤治疗中展现积极疗效。2022年，KEYTRUDA销售额达到209.37亿美元，同比增长22%，距离“药王”修美乐仅一步之遥，肿瘤免疫治疗已经毫无疑问成为了创新药市场的“顶流”。  

在PD-1之后，人们致力于寻找到下一个有望成为重磅药物的免疫检查点抑制剂，作为免疫细胞上的一种蛋白质受体，TIGIT是具有潜力的免疫检查点之一。  

和PD-1类似，TIGIT起到抑制免疫反应的作用，实体瘤细胞可以利用TIGIT来避免被免疫系统检测到。TIGIT单抗类药物通过与TIGIT结合，有望再次激活免疫反应，攻击和杀死靶细胞。  

但作为最具有潜力的免疫检查点之一，TIGIT仍有不少门槛需要跨越。最明显的“硬伤”就是TIGIT单药疗效低，而联用效果似乎又不稳定。TIGIT单抗联合疗法接连受挫，并未影响TIGIT赛道的研发热潮。  

根据公开数据显示，当前全球共有超过50个TIGIT抗体药项目在开发，其中多数个为单抗项目，进展最快的4个TIGIT单抗都已经处于III期临床，相应药企都投入了极大的资源在推进。  

TIGIT靶向药物研发进度信息来源:企业官网、华创研究  

不只是BMS、罗氏、默沙东等MNC，国内企业同样是TIGIT靶点上的重度参与者。  

公开数据显示，这一靶点的在研项目中，15个有中国企业的身影。甚至，百济神州仅次于罗氏，在第一梯队4家III期阶段项目中占据一席之地。  

信达生物是第一家在国内开展TIGIT药物临床研究的企业。去年ESMOIO大会上，信达生物公布了TIGIT单抗IBI939联合信迪利单抗一线治疗非小细胞肺癌临床数据。当时，信达生物制药集团高级副总裁周辉表示，该研究展现出较长的无进展生存期，接受联合治疗的受试者发生的安全性事件整体可控，未出现新的安全性信号。  

2021年10月，康方生物的TIGIT抑制剂AK127联合PD-1/CTLA-4双抗AK104治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床试验，在澳大利亚完成首例患者给药。  

非临床资料显示，AK127具有高效阻断TIGIT/PVR相互作用的生物活性。而PVR是TIGIT的生理性配体，两者结合会抑制T细胞及NK细胞活性。这提示，AK127可有效接触免疫细胞活性抑制，使免疫细胞恢复正常免疫功能。  

除了上述本土药企之外，恒瑞医药、君实生物、步长制药、百奥泰等纷纷入局。  

尽管此前已经有许多新兴靶点研发临床试验失败的案例，而TIGIT抗体药的研发也尚在摸索当中。此次罗氏PD-L1+VEGF+TIGIT再获积极数据，为TIGIT靶点带来了新的希望。这也说明了联合治疗临床探索的复杂性，同时为后续临床探索提供了重要的借鉴，期待“下一个PD-1”早日出现。

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