作为开启肿瘤精准治疗的成功典范，EGFR靶向治疗随着近年药物的更新迭代，进入了多维选择的用药时代。对于EGFR突变的患者，在一线治疗时究竟应该在一/二代EGFR-TKI耐药后序贯三代EGFR-TKI，还是直接用三代EGFR-TKI，两种治疗模式各有支持者。

目前FLAURA研究（奥希替尼一线治疗的III期临床研究）已经公布的结果显示，奥希替尼组的中位无进展生存期(mPFS) 为18.9个月，而吉非替尼/厄洛替尼组为10.2个月。在6月2日于美国芝加哥举办的2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究者公布了基于生存预测模型的对FLAURA研究OS数据的预测结果：使用EGFR-TKI一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC，第三代EGFR-TKI药物奥希替尼治疗组的5年生存率是第一代EGFR-TKI药物吉非替尼/厄洛替尼治疗组的2倍（31.1% vs 15.5%）。

第三代EGFR-TKI奥希替尼的5年生存率翻倍

FLAURA研究是一项头对头比较第三代EGFR-TKI奥希替尼和第一代EGFR-TKI药物（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)疗效和安全性的随机双盲、国际多中心Ⅲ期临床研究。2017年公布的研究结果显示，奥希替尼组的中位无进展生存期(mPFS) 为18.9个月，而吉非替尼/厄洛替尼组只有10.2个月，奥希替尼组降低了54%的疾病进展风险或死亡风险（HR=0.46，95% CI 0.37～0.57，P＜0.0001）。总生存OS方面，中期分析结果显示：两组的中位OS均未达到，但奥希替尼组降低了37%的死亡风险（HR=0.63,95% CI 0.45～0.88，P=0.0068)。

业内更关注的话题：一代序贯三代的用药模式总体PFS是（10.2+10.1个月），是否一线使用3代会比“1代序贯3代”方案获得更理想的效果？

为了更好地了解奥希替尼在试验随访期的长期生存潜力，研究者使用了数学参数生存模型来预测FLAURA研究5年时患者的临床合理生存率。

FLAURA研究OS数据的最佳拟合参数生存模型Weibull模型，是将治疗作为一个协变量加入到分析中。基于该模型，研究者推算出的FLAURA研究OS的结果，奥希替尼组3年及5年生存率分别为57.3% 和 31.1%，相比之下，1代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼组3年及5年生存率分别为41.1% 和 15.5%。从模型预测的数据来看，奥希替尼一线治疗患者的5年生存率提高了2倍，是非常令人鼓舞的。

专业人士指出，在FLAURA研究设计中，1代EGFR-TKI组的患者在出现疾病进展后若T790M为阳性，是允许交叉使用奥希替尼治疗的，正好符合“1代序贯3代”方案，即“1+3”方案。也就是说“3+X”方案完胜“1+3”方案，并且真实世界中先使用1代EGFR-TKI的患者，仅有不到1/4能够用上3代，“1+3”方案只是一种美好的想法。

研究者认为随着未来FLAURA研究的随访数据（OS成熟度为60%）能进一步验证这一发现。据悉，FLAURA研究最终OS的数据将在今年ESMO大会上揭晓。该药在国内也即将获批一线治疗的适应症，届时国内患者或能最大化获益。

脑转移疗效尤其值得期待

脑转移是NSCLC最常见的远处转移，其发生率为30%~50%，未经治疗的脑转移患者中位生存期仅为1~3个月。对于有症状的脑转移且颅外病灶稳定的患者，应根据脑转移数量积极进行局部治疗。而对于无症状的脑转移患者，根据驱动基因突变与否而选择相应的治疗。

其中具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者推荐首选EGFR-TKI进行一线治疗，存在ALK融合基因阳性的患者则推荐克唑替尼进行一线治疗。

FLAURA研究中分析了奥希替尼治疗脑转移患者的疗效，奥希替尼组的中位PFS明显优于第一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼，分别为15.2m vs 9.6m，奥希替尼展现了良好的针对中枢神经系统转移疾病的治疗的治疗疗效。

此外，奥希替尼治疗有更低的CNS进展事件的发生率，FLAURA研究中奥希替尼及1代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼在治疗过程中CNS进展事件的发生率分别为6% vs 15%。

ASCO会议摘要中也报道了奥希替尼联合贝伐珠单抗的一线治疗结果。该研究共纳入49例EGFR突变晚期NSCLC患者，其中有13例脑转移的患者。结果显示：总体ORR（客观有效率）为69%，12个月的PFS率为70%。其中，所有5例具有可测量的脑转移病灶患者，其颅内病灶的疗效都达到了PR（部分缓解），颅内ORR为100%。发生颅内进展的患者只占了17%。

可以看到，奥希替尼联合贝伐珠单抗作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗具有一定的治疗潜力，特别是在脑转移患者中的疗效尤其值得期待。

参考文献

1. 2019ASCO abstracts　　

2. Soria JC,Ohe Y,Vansteenkiste J，et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2018,378(2)113-125.　　

3. Dyer M,GreenM,JonesS,etal.Estimating long-term survival of previously untreated patients with EGFR mutation-positive(EGFRm) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who received osimertinib in the FLAURA study[EBOL].J ClinOncol 37, 2019 (supplabstr e20560).

■李蕴明

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