德国默克（Merck KGaA）与辉瑞日前联合宣布，美国FDA已批准PD-L1抑制剂Bavencio（avelumab）联合靶向药Inlyta（axitinib）一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）的新适应症，同时，该组合疗法也正在接受欧盟和日本监管机构的审查。

全新治疗组合的批准，无疑给一线肾癌的临床治疗提供了更多的选择，然而，此前Opdivo和Yervoy联用、Keytruda和Inlyta联用的方案相继获得美国FDA批准用于一线治疗RCC，施贵宝、默沙东、默克围绕细分领域的“三国杀”已经燃起硝烟。

　

默沙东暂时领先？

默克与辉瑞此次获批的Bavencio+Inlyta组合疗法，基于其III期临床研究JAVELIN Renal 101的积极数据。这是一项随机（1:1）、多中心、开放标签研究，共入组886例既往未接受治疗的晚期RCC患者，评估Bavencio+Inlyta用于一线治疗的疗效和安全性，并与RCC一线治疗标准护理药物Sutent（sunitinib）进行对比。

结果显示，在意向性治疗（ITT）患者群体中，与Sutent治疗组相比，联合治疗组无进展生存期（PFS）显著延长5个多月（中位PFS：13.8个月[95%CI:11.1-NE] vs 8.4个月[95%CI:6.9-11.1]）、疾病进展或死亡风险显著降低31%（HR=0.69[95%CI:0.56-0.84]，双边检验p=0.0002）。

不过，业内对于默沙东PD-1明星品种Keytruda的市场预期，显然更为积极。理由？当然是也是基于临床数据。一个月之前，美国FDA批准默沙东的Keytruda+Inlyta组合疗法用于一线治疗晚期RCC患者，这一批准基于KEYNOTE-426随机双盲试验，中期分析结果表明，无论是否患有肿瘤生物标志物PD-L1，Keytruda与Inlyta组合疗法将患者死亡风险降低了47%。

2018年4月，美国FDA批准BMS的Opdivo+Yervoy组合疗法用于中高危晚期肾细胞癌患者，这一批准基于一项Ⅲ期临床试验CheckMate-214，联合疗法显示出相比当前标准疗法舒尼替尼（Sunitinib）显著改善的总生存期（OS）获益，将患者的死亡风险降低了37％（HR 0.63; 99.8%CI: 0.44-0.89; p<0.0001），

从初步的临床试验数据可以看出，默沙东的Keytruda+Inlyta组合疗法在降低患者整体死亡风险方面更具优势，这使得默沙东的药物组合方案与施贵宝（Opdivo+Yervoy）和默克（Bavencio+Inlyta）的组合方案区别开来，至于临床数据优势最终是否能够转化为肾癌市场放量，仍然考验着各家跨国药企的销售能力。

细分市场多方博弈

肾细胞癌（RCC）是迄今为止最常见的肾癌类型，约占所有肾癌病例的90%。RCC在男性中的发病率是女性的2倍，可变危险因素包括吸烟、肥胖、工作场所接触某些物质及高血压。在2018年，全世界确诊肾癌约为40.3万例，死亡约17.5万例，仅在美国，预计2019年将有7.4万例新的肾癌确诊病例，约1.5万人将死于该病。

BMS和默沙东凭借“O药”和“K药”的先发优势，已经在众多适应症领域开疆拓土，一线肾癌细分市场竞争刚刚燃起硝烟，便让众多药企体会到愈发严峻的竞争压力，默克/辉瑞无疑是压力最大的一方。

Bavencio是继Tecentriq(Atezolizumab)之后获批上市的第二款PD-L1抑制剂，与已获批的转移性默克尔细胞癌以及二线治疗尿路上皮癌适应症相比，一线治疗晚期RCC显然是一个更为庞大的细分市场。

BMS的Opdivo+Yervoy组合疗法正在迅速取代Sutent和Exelixis公司Cabometyx等传统TKI成为美国市场晚期RCC的一线治疗标准，但仅限用于中、高危RCC患者，在预后良好的低危RCC患者中疗效并不及Sutent；Bavencio+Inlyta组合在低、中、高危RCC患者中具有一定的疗效优势，但该组合又同时面临着Keytruda+Inlyta的竞争。

正因如此，业内无疑看到了Bavencio新适应症获批带来的市场机会，默克/辉瑞也亟需临床开发方向的市场突破，因为这一药物在过去一年中的确遭遇了颇为令人失望开发周期：Bavencio治疗卵巢癌的III期JAVELIN Ovarian 200研究和JAVELIN Ovarian 100研究都遭遇失败，辉瑞/默克最终决定终止了JAVELIN Ovarian项目的开发；Bavencio在实体肿瘤领域的探索，如胃癌、肺癌等一系列临床试验失败如影相随，引发了行业对Bavencio大癌种市场前景的担忧。

更加值得关注的是，辉瑞通过靶向药Inlyta（axitinib）和默沙东、默克的疗法组合切入一线肾癌治疗，成为了这场“三国杀”背后隐藏的身影。2014年11月，辉瑞与默克签署高达28.5亿美元协议，进军PD-(L)1领域，Bavencio+Inlyta、Keytruda+Inlyta两大组合，辉瑞作为药物组合中的一端，将在市场角力中做出怎样的抉择，或许不难预见。

编辑：罗晶

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