5月18日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网对《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》（下称《指导原则》）公开征求意见，为期一个月。《指导原则》介绍了真实世界研究在儿童药物研发中的应用范围和时机，阐述了真实世界研究与传统临床试验的关系；在例举真实世界证据支持儿童药物研发的案例的同时，也提出了需要研究者注意的几大问题。 

 

明确四大应用范围  

《指导原则》指出，儿童药物研发应始终围绕一个核心，即提供儿童临床合理用药的研究证据。在传统的随机对照临床试验（RCT）难以提供充分信息时，真实世界证据可以作为辅助，为儿童临床合理用药证据提供支撑。具体应用范围包括但不限于以下几种情况：  

提供安全性证据、支持用药方案优化、长期临床获益的评价、提供剂量依据或验证剂量合理性等。  

目前，提供安全性证据是真实世界证据在儿童药物研发中最常见的应用模式。《指导原则》认为，由于RCT的入排标准严格，使得试验人群对目标人群的代表性较差，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见安全性风险的探测不足。对于儿童来说，有些风险无法在试验的短期阶段表现出来，需要进行长期安全性的观察，比如对骨骼、生殖系统、行为和认知等发育与变化的影响。  

此外，《指导原则》亦明确真实世界证据可支持用药方案优化：比如扩展或缩窄适用人群（如向低龄儿童扩展）、优化给药剂量或频次（如根据kg体重细化剂量）、完善或修改给药操作或流程（如与不同类型果汁、果酱等同服）等。此类模式的目的是从儿科临床实际需要出发，细化目标治疗人群特征，在药物已有治疗学证据的基础上，设计进行优化用药方案的研究。  

由于真实世界证据并非简单的数据采集，而是在真实医疗环境中获得质量可靠的数据，对药物相关的具体问题进行解答，《指导原则》因此也归纳了在儿童药物研发中真实世界证据的应用较常出现的五大情形：  

（1）长期用药风险监测，如药物对儿童生长发育的影响；  

（2）为满足儿童多样化需求的合并用药、合并用食物等研究；  

（3）临床实践中已积累大量数据，预期可以提供针对具体问题的充分证据，如超说明书使用剂量的安全有效性数据、合并用药数据等；  

（4）经过外推模型确定的儿童剂量，在外推可靠性高，安全性风险小的情况，可作为批准或条件性批准的验证证据；  

（5）难以在某年龄段人群中独立开展RCT或某年龄段人群无法参与关键RCT，如早产儿、新生儿等。  

仍需注意四点问题  

自今年1月国家药品监督管理局发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则》以来，真实世界研究如何与传统临床试验有机结合成为产业关注的焦点，此次《指导原则》也再次明确了二者“互为补充，互为支撑”的关系。  

在业界看来，在儿童药物研发中开展真实世界研究或开展传统临床试验通常都具备一定的合理性和可行性。《指导原则》也强调，最终择选哪种或兼而有之，取决于对具体疾病特征、目标治疗人群特点、药物性质、试验条件等的深入了解与整体把握。应以确保满足药物安全有效性的评价要求为基本原则，尽可能节约儿童研究资源，兼顾数据质量与研究效率。  

鉴于使用真实世界证据支持儿童药物研发正处于逐步建设与完善阶段，《指导原则》亦提醒研究者应该注意现阶段存在的几点问题：  

一是作为临床研究的一种形式，以获得真实世界数据为目的的研究项目同样需要遵循临床研究的一般原则，以及儿童临床研究的特殊考虑；  

二是在儿童药物研发中使用真实世界数据时，需要特别关注数据的来源与质量；  

三是相比成人群体，针对儿童的基础研究与临床研究相对有限，可能导致某些关键领域的知识或信息不足或缺陷；  

四是包括真实世界证据在儿童药物研发中的应用面临可行性问题，包括儿科临床信息资源与网络化建设能否满足数据采集与分析的要求，以及研究单位是否具备信息采集的条件等。

■编辑 陈雪薇

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