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TIGIT研发遇挫!罗氏、GSK、百济、信达、康方股价全线大跌!

发布时间:2022-05-12 21:26:39作者:吴聪来源:医药经济报

5月11日,罗氏宣布了SKYSCRAPER-01研究的中期数据,其TIGIT抗体Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriqvs.Tecentriq单药一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅲ期临床,该研究未达到无进展生存期(PFS)的共同主要终点。  

  

今年3月,“Tiragolumab+Tecentriq”组合一线用于广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期临床(SKYSCRAPER-02)未达PFS终点,就曾经引发行业关注。  

彼时,由于SCLC分属恶性程度极高的神经内分泌肿瘤,而占据肺癌超过八成比例的NSCLC,在生物学特性和临床治疗选择方面有着特殊性,行业仍然对Tiragolumab用于NSCLC治疗的临床试验结果抱有期待。  

然而,本次NSCLC临床试验结果,直接给乐观的行业预期泼了冷水。  

对于肿瘤领域而言,小癌种的临床试验失败对产品未来的市场前景可能影响有限,大癌种的临床研发遭遇挫折,不仅影响企业自身的研发决策,更可能让细分领域的行业前景变得不明朗。  

随即,海外资本市场投资者纷纷对这一数据结果“用脚投票”。截至收盘,无论是罗氏、阿斯利康、GSK、BMS等大药企,还是iTeosTherapeutics、ArcusBiosciences、Agenus,股价均受到“TIGIT概念”影响直接崩盘。  

  

本土生物医药上市公司也未能幸免,以百济神州、信达生物、复宏汉霖、康方生物等为代表的TIGIT药物研发企业,港股也大幅跳水。  

  

成功是偶然还是必然?  

TIGIT未来充满疑云  

罗氏是TIGIT靶点领域的先行者,同时也是细分赛道上进展最快的“玩家”。2009年,罗氏斥资468亿美元收购了基因泰克,TIGIT靶点正是当时基因泰克研究的重点领域。  

TIGIT主要在T细胞和NK细胞表达,它的作用机制和PD-1/PD-L1类似,都是通过抑制对应靶点的活性,让T细胞重新发挥功能。和PD-1/PD-L1这一对靶点一样,只要能够阻断TIGIT,就能恢复癌症患者自身的免疫系统功能,靠免疫力杀死肿瘤细胞。  

2020年ASCO期间,罗氏宣布了Tiragolumab在NSCLC的Ⅱ期临床CITYSCAPE试验中发现双免药物组合在PD-L1阳性肺癌患者产生较高应答率;同时,罗氏还宣布Tiragolumab单药治疗没有取得进展。这意味着,TIGIT单药基本丧失了继续开发的机会,而TIGIT与PD-1/PD-L1联合开发开始引发新一轮浪潮。  

  

作为肿瘤免疫治疗领域的巨头,默沙东也在2020ESMO公布了初步的研究数据,由TIGIT单抗Vibostolimab和PD-1单抗帕博利珠单抗Keytruda组成的复方制剂MK-7684A,正对非小细胞肺癌进行全球多中心Ⅲ期临床试验。  

看到罗氏和默沙东在细分领域快速推进,TIGIT俨然成为了大热领域,头部大药企显然不愿意错过“后PD-1时代”的下一个市场机会,争相挥舞钞票扩大“朋友圈”:  

2020年10月,阿斯利康宣布与ArcusBiosciences达成合作,启动一项注册性3期临床试验,评估Arcus的在研抗TIGIT抗体domvanalimab(AB154)联合PD-L1抑制剂Imfinzi(durvalumab),在非小细胞肺癌(NSCLC)领域的疗效。  

2021年5月,百时美施贵宝(BMS)和Agenus宣布已经达成了一项协议,获得后者专有的双特异性抗体项目AGEN1777的全球独家授权。AGEN1777是一种潜在的“first-in-class”抗TIGIT抗体。  

2021年6月,葛兰素史克(GSK)携超20亿美元入场,引进iTeosTherapeutics研发的TIGIT单抗EOS-448,此次合作是GSK首次进入TIGIT领域。  

仅仅过了几个月,形势就急转直下。随着罗氏宣布SKYSCRAPER-02临床试验结果,广泛期小细胞肺癌患者的Ⅲ期临床试验中未达到试验主要终点,顿时引发行业地震。  

针对Tiragolumab在CITYSCAPE非小细胞肺癌临床试验和临床试验和SKYSCRAPER-02小细胞肺癌的研究,虽然Ⅱ期临床的成功不必然意味着Ⅲ期临床成功,但行业对于“双免”疗法的信心遭到了动摇。  

彼时,业内专家分析指出,在非小细胞肺癌试验中成功主要基于在PD-L1高表达(TPS≥50%)人群受试者进行了筛选,将Tecentriq“单免”升级为“双免”进一步加强了免疫;而在小细胞肺癌的临床试验中,并未选择PD-L1状态,Tecentriq+化疗与化疗相比的试验结果并未有突出疗效,在此基础上再加TIGIT进行试验,结果显示,二者联用既不能提高患者的总生存期,也无法控制肿瘤的进展。  

不难看出,行业内对于“PD-L1高表达(TPS≥50%)人群的筛选”仍然抱有预期,一方面,“T+T”双免疗法是“先成功(Ⅱ期)、后失败(Ⅲ期)”,成功和失败是否具有偶然性?同时,由于PD-1抗体药物在小细胞肺癌领域一直以来没有能够得到很好的突破,SKYSCRAPER-01聚焦PD-L1高表达(TPS≥50%)人群,并且围绕非小细胞肺癌,数据结果对罗氏和整个行业都有着非同一般的意义。  

然而,本次SKYSCRAPER-01给予了TIGIT领域重重一击。一直以来,罗氏引领了PD-L1+TIGIT的临床开发,Ⅱ期临床的数据曾经让业界对其给予厚望,但小细胞肺癌、非小细胞肺癌两个大型Ⅲ期临床试验接连失利,TIGIT未来走向何方充满了疑云。  

大型跨国药企纷纷“踩坑”,跟随美元蒸发的不只是市值,更是市场对于细分领域创新前景的重新估价。  

“快速跟随”走到十字路口  

Me-too要不要坚持到底?  

作为PD-1之后最有可能开启免疫治疗新时代的热门靶点之一,除了跨国药企积极布局,快速跟进具有临床价值新药潜力的领域,中国本土医药创新企业的研发管线也能够看到TIGIT单抗的身影。  

在国内市场,截至目前百济神州、恒瑞医药、信达生物、君实生物、百奥泰、天境生物、康方生物、泽璟生物等药企已经躬身入局。  

(不完全统计)  

去年年底,百济神州以29亿美元的价格将自家TIGIT单抗的海外权益给了诺华,大幅提高了国产创新药license-out的“天花板”,引发行业轰动。  

资本市场和创新研发,看的是临床需求前景,追逐的是市场容量预期,遵循这样的逻辑,创新药企在管线中持有TIGIT抗体产品,以往毫无疑问是企业创新实力的“加分项”,也是得到资本市场认可和溢价的重要途径。  

然而,“原创新药与风险始终随行”这是医药研发领域亘古不变的真理。  

面对先行者遭遇的重大失利,众多Me-too药物作为药企在IO研发管线争相布局的“香饽饽”,如今正在成为“烫手山芋”,TIGIT药物领域正在遇到的前所未有的阶段性信任危机,显然让市场对于TIGIT靶点的未来预期大打折扣。  

业内人士表示,无论是Biotech还是Biopharma,中国医药创新企业目前还处在快速成长期,与成熟的跨国药企不同,在抗击创新风险的层面还存在较大的不确定性,在缺乏足够的商业化能力的情况下,研发管线任何一点儿“风吹草动”,都可能引发连锁反应。  

“对于跨国药企而言,产品管线庞大,靶点布局众多,一两个产品失败,可能仅仅是研发费用上的损失;然而,对于中国创新企业而言,一两个产品失败,就可能万劫不复!”  

不过,风险也预示着机会。对于研发进展最快的头部跨国药企,失败的结果恐怕难以逆转,这或许也让后续跟进的中国Me-too药物存在成为First-in-class的可能。  

但成为First-in-class又谈何容易?  

至少在资本市场,信心丧失的后果已经开始显现。  

对于中国医药创新企业而言,究竟是对靶点和产品充满信心,继续烧钱推进临床开发,还是静观其变,及时止损?  

面对资本寒冬,如今这些企业已经站在生死存亡的“十字路口”,稍有不慎,满盘皆输。  

编辑:于成林

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