BTK抑制剂是目前全球新药研发的热点赛道，也是赛诺菲此前布局的重要方向。
近日，赛诺菲宣布BTK抑制剂Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的Ⅲ期LUNA 3试验达到了主要终点。
BTK，即布鲁顿氏酪氨酸激酶，在多种免疫介导的疾病过程中发挥着关键作用。近几年，赛诺菲瞄准BTK抑制剂治疗免疫疾病的潜力，围绕自身免疫性疾病领域等领域大举布局，但屡次遭遇挫折。如今，赛诺菲似乎终于有望在Rilzabrutinib上“刮出大奖”。截至目前，全球范围内尚未有一款BTK抑制剂在自身免疫性疾病领域中获批。Rilzabrutinib是赛诺菲免疫学产品管线中的潜在重磅药物之一，业界观点认为，Rilzabrutinib有望成为下一个自免领域的“王炸”。在过去十年间，BTK抑制剂彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和其他B细胞恶性肿瘤的治疗。目前，有许多研究正在探索它们在不同疾病中的疗效和安全性。ITP是一种严重的获得性自身免疫性血液疾病，其主要特征是自身抗体介导的血小板破坏和血小板生成受损，导致血小板减少症（血小板计数低于10万/μL），并增加了患者出现危及生命的出血风险，包括潜在致命的颅内出血。此外，ITP患者还常常遭受生活质量的严重下降，表现为疲劳感和认知功能受损等症状。LUNA 3是一项随机、多中心、3期研究，旨在评估Rilzabrutinib与安慰剂相比，对持续性或慢性ITP成人和青少年患者的疗效和安全性。患者接受每日两次口服400mg Rilzabrutinib或安慰剂，通过12至24周的双盲治疗期，随后是28周的开放标签治疗期，以及4周的安全随访期或长期扩展期。目前，该试验针对青少年部分的研究进行中，仍在招募受试者。试验的主要终点是持久的血小板应答，次要终点包括血小板应答的周数和时间、抢救治疗的使用情况以及身体疲劳和出血评分。结果显示，接受每日两次口服400mg Rilzabrutinib治疗的ITP患者中，达到持久血小板应答这一主要终点的比例显著更高。此外，关键次要终点的积极结果也凸显Rilzabrutinib为患有持续性和慢性ITP的患者带来具有临床意义的益处的潜力。Rilzabrutinib是赛诺菲免疫学产品管线中的潜在重磅药物之一。在LUNA 3试验取得积极结果后，赛诺菲计划在今年下半年提交Rilzabrutinib的上市申请，如果获得批准，Rilzabrutinib将成为首款获批ITP适应症的BTK抑制剂。Rilzabrutinib原本由美国生物制药公司Principia Biopharma所研发。早在2017年，赛诺菲便与Principia Biopharma合作，买下了Principia的两款BTK抑制剂Rilzabrutinib（PRN1008）和tolebrutinib（PRN2246）。此时这两款药物的2期研究很顺利，以至于赛诺菲在2020年8月更是以36.8亿美元溢价收购了Principia。彼时，赛诺菲认为，完全控制Principia将使其先导药物的商业化更加高效，并将消除未来的版税支付。然而，赛诺菲很快就在BTK抑制剂领域连续遭遇“滑铁卢”。
2021年，Rilzabrutinib在天疱疮适应症的临床试验中受到重创，Rilzabrutinib与安慰剂达到完全缓解的患者比例无显著差异，试验未达到主要终点。不久后，赛诺菲将Principia在旧金山的实验室关闭，裁员三十余人。
2022年，Rilzabrutinib在一项针对特应性皮炎的2期临床试验中也未达到预期效果。
同年，因发现数例被确认为Tolebrutinib治疗相关的肝损伤病例，FDA将tolebrutinib用于多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）的3期临床研究暂停。
在2022年全年财报中，赛诺菲宣布停止tolebrutinib用于重症肌无力的3期临床研究。
2023年中，赛诺菲宣布结束了Atuzabrutinib的开发。
至此，赛诺菲从Principia收购获得的3款BTK抑制剂已遭遇不同程度的失利。赛诺菲的接连失利，也让业界开始怀疑BTK抑制剂在治疗自身免疫疾病上的潜力。不过，尽管面临挫折，赛诺菲依然在免疫学和其他治疗领域的药物开发上持续投入。随着Rilzabrutinib在ITP的3期LUNA 3临床试验中取得了积极结果，赛诺菲在BTK领域终于迎来曙光。自发性免疫性疾病是药物市场最大的领域之一，由于其难以根治的特性，通常需要长期用药，相关药物的市场前景较为乐观。这一领域的疾病谱系广泛，涵盖了从常见的类风湿性关节炎、银屑病，到较为特殊的特应性皮炎、全身型重症肌无力，以及炎症性肠病（IBD）等多种疾病。随着医药领域针对这些免疫疾病的认识不断深入，治疗手段不断创新，市场规模已经突破了千亿美元的大关，持续展现出巨大的增长潜力和商业价值。2023年10月，赛诺菲宣布开启“全力致胜”战略新篇章，意在持续增加研发投资。紧接着在12月的研发日上，赛诺菲阐明了在未来两年内将其三期项目数量增加50%的雄心，重点是免疫学、神经学和疫苗。赛诺菲首席执行官韩保罗掷下豪言：“到2030年，赛诺菲期望在免疫以及疫苗领域的销售金额超过220亿欧元与100亿欧元。”此番豪言壮语并非没有依据，底气来自赛诺菲手握的12个潜在重磅产品。值得一提的是，这12款潜在重磅疗法中，有9款是针对免疫学和炎症领域的产品。除了上文提到的Rilzabrutinib以外，还有治疗多发性硬化的Tolebrutinib、治疗哮喘的Lunsekimig、治疗炎症性肠病的TL1A单抗、治疗特应性皮炎的IRAK4 降解剂和治疗COPD的Itepekimab等，每款峰值销售潜力有望达到20亿至50亿欧元。此外，还有3款为“自成管线产品”——Amlitelimab、Frexalimab 和 SAR441566，每款峰值销售潜力有望超过50亿欧元。
赛诺菲正致力于构建一个专注于“同类首创”（FIC）和“同类最佳”（BIC）的免疫预防研发管线组合，并计划在2025年前推动至少10款创新产品进入临床试验。事实上，免疫与炎症领域一直是赛诺菲的王牌之一，其明星产品度普利尤单抗（Dupixent）为赛诺菲赢得了极高的声誉，但随着专利悬崖的逼近，赛诺菲必须寻找新的业绩支持力量。近年来，BTK抑制剂在全球的销售峰值屡创新高，其全球市场规模在2022年已达到115亿美元。弗若斯特沙利文的数据显示，全球BTK抑制剂市场规模预计在2025年达到219亿美元，在2030年达到251亿美元。
