国内第二代长效血小板生成素（TPO）受体激动剂市场风云再起。

日前，齐鲁制药的注射用罗普司亭N01（瑞立升）获得国家药监局批准上市，成为首款获批上市的国产注射用罗普司亭。作为首个国产第二代长效TPO受体激动剂，瑞立升具有临床起效快、给药频率低、安全性好的特点，适用于对其他治疗（例如皮质类固醇、免疫球蛋白）反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者。

罗普司亭是全球首个获批上市的第二代长效TPO受体激动剂，其作用机制与内源性TPO相似，能够与TPO受体的胞外结构域相结合，并诱导激活JAK-STAT、MAPK信号通路，刺激巨核细胞的增殖和成熟，实现血小板计数增加。在2009年，罗普司亭还被盖伦奖评选为“最佳生物技术产品”。

近年，在首仿药物的研发与报产上，包括齐鲁制药、正大天晴等在内的一批国内先锋药企表现出色。此次齐鲁制药瑞立升的获批上市，或将搅动罗普司亭这款黄金大单品的市场竞争格局。

拿下罗普司亭市场“入场券”

直面安进/协和麒麟原研竞争

免疫性血小板减少症（ITP）是一种严重的获得性自身免疫性疾病，其特征是血液中的血小板计数较低，可导致严重的出血事件，并可能会导致严重的并发症甚至死亡。ITP的临床表现以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏出血，甚至颅内出血，从而危及生命。60岁以上老年人是该病的高发群体，将患者的血小板维持在一个安全水平是当前治疗的首要目的。

而TPO则是血小板生成的主要调节剂，是由肝脏合成和分泌，释放到血液循环中发挥作用的一种信号肽，具有调节巨核细胞分化和血小板生成的作用。促血小板生成药物包括重组人血小板生成素（rhTPO）和血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）两大类，均能通过特异性结合TPO受体，调节巨核细胞增殖、分化与成熟，促进血小板生成。近年来，促血小板生成药物广泛用于治疗多种原因引起的血小板减少，可有效降低患者的出血风险、减少血小板输注、避免血液制品输注的不良反应。

此次齐鲁制药攻下的罗普司亭由安进原研，其分别在2008年8月和2009年2月获美国FDA和欧洲EMA批准上市。此外，日本协和麒麟拥有罗普司亭在日本和亚洲的权益，该药2011年4月在日本获批上市。

根据财报，罗普司亭全年为安进带来14.77亿美元的收入，其中销售收入为9.96亿美元，管道通过权收入为4.81亿美元，销售额同比增长13%。而在协和麒麟的2023年财报中，罗普司亭的销售额为120亿日元，仅次于主要产品G-Lasta（319亿日元）和Nesp+Nesp-AG（171亿日元）。此外，协和麒麟预计在2024财年，罗普司亭销售额将达132亿日元，同比增长10%。

对于罗普司亭的临床潜力挖掘，安进和协和麒麟都进行了持续的投入。目前，安进正在开展一项罗普司亭治疗胃肠道、胰腺或结肠直肠恶性肿瘤化疗诱导血小板减少的Ⅲ期临床研究，预计在2024年下半年公布临床数据。协和麒麟也在加紧拓宽罗普司亭的市场规模，2023年9月，日本将罗普司亭已批准的适应症从“对常规治疗反应不足的患者的再生障碍性贫血”更新为“再生障碍性贫血”。

而罗普司亭的再生障碍性贫血适应症在亚洲地区的进展也已处于Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段。此外，协和麒麟还在中国香港开展罗普司亭治疗免疫抑制治疗难治性或不适合免疫抑制治疗的再生障碍性贫血适应症的临床研究，目前处于Ⅲ期临床试验阶段。

据统计，目前全球已有5种促血小板生成药物获批进入临床应用，除了罗普司亭外，还包括rhTPO、艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕以及芦曲泊帕。而除了芦曲泊帕外，其他五款促血小板生成药物目前皆已在中国获批上市。

米内网数据显示，在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端（简称中国公立医疗机构），止血药的市场销售额一直呈现快速增长态势，在2017年突破100亿元后，在2022年已经涨至194亿元以上，在2023年上半年增长达14.44%，市场潜力巨大。

止血药的销售情况（单位：万元）

艾曲泊帕乙醇胺片是诺华开发的一种非肽类TPO受体激动剂，用于治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性免疫性（特发性）血小板减少症，2017年在中国获批上市。米内网数据显示，艾曲泊帕乙醇胺片在2022年三大终端六大市场销售额超过7亿元。其中，院内市场是艾曲泊帕乙醇胺片的主要销售渠道，市场份额占比超过6成，零售药店终端则是紧随其后。

三大终端六大市场艾曲泊帕乙醇胺片销售情况（单位：亿元）

恒瑞医药的海曲泊帕乙醇胺片是中国第一个自主研发的口服小分子非肽类TPO受体激动剂。作为一款高选择性TPOR激动剂，海曲泊帕乙醇胺片最早于2021年6月获批上市，同年通过谈判纳入全国医保乙类目录。米内网数据显示，海曲泊帕乙醇胺片在2023上半年在中国公立医疗机构终端的销售额超过4亿元，同比增长约167%。

中国公立医疗机构终端海曲泊帕乙醇胺片销售情况

卫材的阿伐曲泊帕是一种小分子TPO受体激动剂，其模拟TPO效应，刺激来自骨髓祖细胞的巨核细胞增殖和分化，从而增加血小板生成。2018年，美国FDA批准该药用于治疗择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病（CLD）相关血小板减少症（CIT）的成年患者。2020年4月，该药于国内上市，是国内首款针对CLD相关血小板减少症的治疗药物。米内网数据显示，近年马来酸阿伐曲泊帕片在中国公立医疗机构终端销售规模快速增长，2022年超过6亿元，同比增长166.42%，2023年上半年再度增长超过60%，是止血药领域的TOP1产品。

2022年中国公立医疗机构终端内服止血药产品TOP10

血小板减少症市场激烈竞逐

三生制药“一哥”地位不保？

在临床上，ITP的一线治疗主要是糖皮质激素和免疫球蛋白，如果一线治疗失败或复发，则需要进行二线治疗。近年来，随着ITP发病机制的深入研究，针对血小板生成减少或无效生成的情形，促血小板生成药物迅速发展并应用于临床。在第二代TPO受体激动剂面世前，包括聚乙二醇化人巨核细胞生长发育因子（PEG-rhMGDF）和重组人血小板生成素（rhTPO)在内的第一代促TPO药物已经发挥了一定的作用。

公开资料显示，由安进领导的PEG-rhMGDF研发项目初期较为顺利，但因结构问题在之后的临床试验中不少患者产生了大量中和性抗体，遂宣告试验失败。目前，在国内临床使用的第一代促TPO药物只有rhTPO。

rhTPO是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的药物，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。该药可用于实体瘤化疗后导致的血小板减少症（＜50*10^9/L）以及ITP的紧急治疗及二线治疗（适用对于血小板＜20*10^9/L的糖皮质激素治疗无效的未接受过脾切除治疗的患者。目前，rhTPO代表药物为三生制药的特比澳。

据悉，特比澳是全球唯一一款实现商业化的rhTPO产品，主要用于治疗实体瘤患者的严重化疗所致血小板减少症（2005年获批）及免疫性血小板减少症（2010年获批）。近日，三生制药提交的特比澳用于治疗儿童或青少年的持续性或慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）新适应症已获得批准。此外，特比澳的新适应症也在不断推进，如慢性肝病导致的血小板减少症及儿童ITP等。

特比澳也为三生制药贡献了客观的业绩。在2023年，三生制药实现营收78.16亿元（+13.8%），毛利66.42亿元（+17.1%），毛利率提升至85.0%（+2.4pct）；实现归母净利润15.49亿元（-19.1%），经调整的经营性归母净利润19.52亿元（+17.7%）。其中，三生制药的生物制药板块表现抢眼，特比澳全年销售42.05亿元（+23.8%），销售出现快速增长。

据悉，特比澳在国内血小板减少症市场份额高达65%，是占比第一的品种。不仅如此，特比澳还是国内大分子药物销售额第一的品种。随着对于传统白介素类升血小板药物的不断替代、特比澳覆盖医院数目的持续增加，以及新适应症的不断拓展，三生制药预计特比澳的销售将会持续增长。

值得一提的是，在rhTPO临床研究中，单用达那唑的应答率为36.5%，rhTPO联合达那唑的PLT应答率为60%，仍然有40%的患者治疗无应答。此外，仍有一部分ITP患者对所有治疗药物均应答不佳，血小板持续偏低，无法获得疾病缓解。从疾病研究的角度来看，ITP发病机制复杂，现有药物的作用靶点并不能完全覆盖所有的致病靶点，临床未能达成精准治疗，多数患者无法维持长期疗效。从ITP发病机制方面出发，研发更多作用靶点的药物，探索不同作用机制药物联合的有效性，或许能帮助更多患者实现长期应答。

可以预见的是，三生制药这一黄金大单品地位将受到更多新一代药物的市场挑战。以第二代TPO受体激动剂为例，窥见这一领域巨大的市场潜力和未被满足的临床需求，一大批本土企业也在加速布局。除了齐鲁制药外，泰德制药和科伦博泰也在进行罗普司亭生物类似药的临床研发。

2023年11月，南京正大天晴制药拿下马来酸阿伐曲泊帕片首仿和首家过评。此外还有山东良福制药、成都倍特药业、四川科伦药业等18家企业以新分类报产在审，获批后将视同过评。而在艾曲泊帕乙醇胺片竞争上，2023年6月，山东京卫制药的艾曲泊帕乙醇胺片以仿制4类报产获受理，而在此之前，还有江苏奥赛康药业、正大天晴药业集团、齐鲁制药、四川科伦药业等7家企业报产在审。

作为大部分本土药企重点布局的领域，国内仿制药市场持续处于激烈的竞争状态。随着集中带量采购不断扩围，血小板减少症市场或将难以幸免，谁能实现下一个突围，还有待市场观察。