ERUPTION研究探寻STEMI冠脉溶栓“新天地”-医药经济报

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ERUPTION研究探寻STEMI冠脉溶栓“新天地”

发布时间：2024-04-17 15:28:33来源：

近年来，随着胸痛中心建设在全国各地加速推进，越来越多的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者在发病24小时内得到了及时的再灌注治疗，临床预后显著改善。除却PCI介入治疗，静脉溶栓、冠脉内溶栓作为及时开通血管恢复灌注的有效手段，也一直备受临床医师关注。复旦大学附属中山医院心内科葛均波院士领导的团队联合上海11家医院开展了一项前瞻性、多中心、随机对照临床研究——ERUPTION 研究，其30天随访结果发表于Frontiers in Cardiovascular Medicine杂志，为规范化冠脉内溶栓提供了更多证据。本文采访了复旦大学附属中山医院心内科副主任医师、上海市胸痛中心联盟秘书长、国家心血管疾病介入诊疗培训导师黄东教授，分享ERUPTION研究的设计过程和新成果。

黄东教授博士、复旦大学附属中山医院心内科副主任医师上海市胸痛中心联盟秘书长，上海市中医药学会介入心脏病学分会常务委员，医促会心血管疾病预防与治疗分会会员，国家心血管疾病介入诊疗培训导师。

对话

您和团队开展的ERUPTION研究结果为重症心血管疾病救治提出了“中国方案”，请您分享下该研究设计的初衷是什么，以及在试验设计上有何特点？葛均波院士为此次研究的顺利进行提供了怎样的指导？

黄东：ERUPTION研究是一项随机、多中心、平行对照研究，于2015年末正式启动，经过近两年的入组筛查及数据采集，于 2017年7月完成，其初步研究结果则在2019年AHA年会期间首次披露，近日又刊登在Frontiers in Cardiovascular Medicine杂志。回首研究设计与开展历程，该研究的发起始于我们对当时一大研究热点——“冠脉溶栓应用方案与场景”的聚焦与思考：经过多年的发展，我国急性心梗救治水平显著提升，很多医院开始尝试开展急诊PCI治疗（即PPCI），但冠脉造影提示，即便术者采取了血栓抽吸、静脉溶栓等多重措施，很多高血栓负荷患者在上手术台时冠脉内仍存在大量血栓，PCI术后的血流动力学恢复情况不佳。因此，我们萌生了“以冠脉溶栓方式优化冠脉高血栓负荷人群心肌血流灌注”的设想，进而促成了ERUPTION研究的诞生。

在研究启动之初，国内外针对冠脉溶栓开展的类似研究还很少，尤其是大规模、前瞻性的随机对照研究。在缺乏既往循证参考的情况下，为确保试验设计能够符合临床实践和指南要求，团队花了约半年时间对试验入组、对照组安排、主要终点与次要终点等关键点一一予以明确中文全称。研究期间，作为ERUPTION研究的PI（学术领头人），葛均波院士为我们提供了非常多的指导和建议。当时，很多专家提议通过开展回顾性分析来探索冠脉溶栓的疗效，但葛均波院士坚决认为，我们一定要开展随机化、前瞻性的临床研究，才能真正回答和解决这一临床需求问题。另外，在对照组选择上，团队原计划选择以国内广泛应用的GP Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂替罗非班作为对照组，但由于当时国际指南对于该药的推荐有争议，故在葛院士与其他多位专家的建议下，最终决定除替罗非班对照组外，再额外设置一个使用生理盐水的空白对照组。在血栓抽吸策略、术前与术后抗栓方案等方面，葛院士等专家亦为整个方案的讨论制定提供了非常多的帮助。

近日，ERUPTION研究的30天随访结果正式公布，作为此研究的主要参与者与设计者，请您解读一下此次公布的研究结果。该结果对广大国内临床医师的临床实践具有怎样的指导意义？

黄东：ERUPTION研究主要探讨了行PPCI的STEMI患者在血栓抽吸基础上，联合应用20mg重组人尿激酶原（普佑克，Pro-UK）、10μg/kg盐酸替罗非班或生理盐水以改善心肌灌注与临床预后的安全性与疗效。从30天主要终点事件统计结果来看，Pro-UK组和替罗非班组患者的治疗结束后校正的TIMI帧数（cTFC）显著优于生理盐水组，提示冠脉血流明显改善。特别值得注意的是，高血栓负荷患者接受上述治疗后的疗效尤其明显，术后达到TIMI 3级血流与MBG 2~3级的比例非常之高。与此同时，次要终点结果显示，Pro-UK组和替罗非班组的心电图ST段回落明显，CKMB峰值更低，LVEF变化幅度更大，提示心梗面积减少以及心肌灌注水平的改善。主要安全性终点则显示，Pro-UK在确保溶栓效果的同时，并未增加患者的大出血事件风险。这些结果的公布有力证实了冠脉溶栓的临床应用价值，也引起了许多国内外医师的关注和热议。自2019年以来，国外研究人员亦连续开展了数个冠脉溶栓相关的临床研究，尽管最终的试验结果各有差异，但足以证明，大家对于这一治疗策略都有着极高的关注度与探索欲。

回归到临床实际，在充分验证冠脉溶栓可行性的同时，我们还是要正确筛选患者人群、选择合适的给药方式，以达到最佳治疗效果。从ERUPTION研究结果来看，冠脉溶栓的主要受众应当是冠脉内高血栓负荷或是无法完成机械性PCI治疗的急性STEMI患者。在给药过程中，需要确保溶栓药物能够快速、精准地到达靶病变近端，选择经抽吸导管或微导管给药都是不错的方式。不过，经指引导管给药可能不太容易实现定点给药的目的。在药物剂量方面，20mg剂量的新一代溶栓药物重组人尿激酶原Pro-UK的用药安全性和有效性已得到ERUPTION研究验证，但针对其他冠脉溶栓药物，我们仍需开展更多临床试验以明确恰当的给药剂量或给药形式。

规范、及时的冠脉内溶栓治疗可有效挽救患者心肌，结合ERUPTION研究以及您的临床实践经验，谈谈如何规范冠脉内溶栓操作？新一代的重组人尿激酶原在冠脉内溶栓方面具有怎样的优势？

黄东：在ERUPTION研究开展之初，由于用药经验不足，团队在Pro-UK的剂量选择方面可谓斟酌再三，最终还是选择了20mg的负荷剂量。很多临床医师亦对此剂量可能诱发的潜在出血风险表示担忧，这也是该研究入组量仅300多例，却历时2年才最终完成的原因之一。令人庆幸的是，从随访结果来看，Pro-UK带来的出血风险影响较低，围术期与肝素或其他抗血小板药物联用亦相对安全。另外，作为一种粉针剂，术者在应用时只需将其与20mL生理盐水混合，便可短时间（3min）内快速于靶病变近端给药。而在术后，临床医师也无需定期监测ACT变化情况，这无疑为医患双方都提供了便利。

值得注意的是，不同于静脉溶栓，很多冠脉溶栓药物处于Ⅲ期临床阶段，其说明书上并无明确的用法或用量规定，多数情况下，术者在急诊PCI术中只能凭经验行事。目前，ERUPTION研究结果的公布为Pro-UK的临床应用提供了很好的参考指导，但我们对于其他溶栓药物的用法用量都还处于未知状态，也不知晓它们最适宜的给药方式和给药位置。此外，近年来冠脉微循环障碍的临床关注度不断升温，国外研究人员亦已开展了相关研究评估支架植入、血管再通后再给予冠脉溶栓药物来改善微循环栓塞的可行性与疗效，这其实间接提示我们，不同的介入治疗需求将对应不同的溶栓给药方式。因此，在冠脉溶栓之前，术者必须明确溶栓治疗的目的：针对高血栓负荷的STEMI患者，由于其血栓多分布于管腔内，我们更推荐在血栓抽吸前或是血栓抽吸后、但血栓并未完全移动至远端之时给药；但如果术者是希望溶解微循环中的血栓，根据既往国外研究文献的指导，我们应当考虑在植入完成后，于支架远端给予冠脉溶栓药物。

静脉溶栓、冠脉内溶栓均是为了及时开通血管，实现心肌“有效再灌注”，二者在不同救治场景该如何使用？规范的溶栓治疗将为广大急性心肌梗死患者带来怎样的获益？

黄东：对于不具备急诊PCI条件的基层医院来说，静脉溶栓是能够立竿见影改善STEMI患者病情的一种治疗手段。过去，由于PCI介入治疗极大地改善了STEMI患者预后，很多临床医师对静脉溶栓的重视程度略有下降。然而，现在越来越多循证证据显示，在STEMI发病6小时内、尤其是3小时内的患者，行静脉溶栓的疗效完全不劣于急诊PCI，甚至操作效率更高。近几年，临床上也在不断倡导积极和规范应用静脉溶栓治疗。当然，静脉溶栓并不是终点，在此之后，患者仍需要于发病2~24小时内尽快转诊，并根据冠脉造影情况决定是否需要行补救性PCI再通血管。

总体而言，静脉溶栓和直接PCI是发病12小时内的STEMI患者最主要的再灌注治疗选择，而冠脉内溶栓治疗应当是前两种策略的补充。需要注意的是，尽管ERUPTION等研究初步回答了新一代的重组人尿激酶原在冠脉内溶栓方面的应用疗效等问题，但对于这类冠脉溶栓药物的给药部位、给药剂量、长期治疗效果以及会否增加心脏破裂风险等不良后果仍知之甚少，临床上仍需开展更多随机对照试验对上述问题予以探讨。