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默克终止BTK抑制剂开发,诺华、百济、诺诚健华等谋求差异化,如何摆脱“肝损伤”魔咒?

发布时间:2024-03-22 15:48:36作者:郭皓淳来源:

疗效不佳、安全性成疑,临床试验数次被FDA叫停,默克正式终止BTK抑制剂Evobrutinib的开发。

日前,默克在2023年第四季度业绩中指出,该公司已取消用于治疗多发性硬化症的BTK抑制剂Evobrutinib。首席执行官贝伦·加里霍(Belén Garijo)在投资者电话会议上也表示,该计划已正式终止。

现在,Evobrutinib也已经消失了在管线中。

BTK抑制剂在B细胞恶性血液肿瘤领域已经取得了巨大的成功,销售额已经达到上百亿美元规模。BTK作为B细胞受体信号通路中的一个关键激酶,对B淋巴细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等参与多发性硬化症病理过程的免疫细胞具有重要的调控作用。因此,BTK抑制剂曾被视为多发性硬化症等自身免疫性疾病极具前景的治疗方案。

目前,全球范围包括Ⅲ期临床阶段的产品已有三款,分别为默克的Evobrutinib、赛诺菲的Tolebrutinib以及罗氏的Fenebrutinib,但仍然没有产品能够率先冲线,默克Evobrutinib的产品结局似乎也为这条赛道的未来带来了更多不确定性。

默克败阵

BTK自免赛道如何突围?


多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统慢性炎症性疾病,也是年轻人中最常见的非创伤性致残性神经系统疾病。

根据多发性硬化症国际联合会(MSIF)发布的数据,目前全球超过280万人罹患MS,常见的症状包括视力模糊、四肢麻木或刺痛以及力量和协调问题。其中,复发型多发性硬化症(RMS)是最常见的临床类型。

根据弗若斯特沙利文的分析数据,全球MS市场规模预计到2030年将达到489亿美元。庞大的市场蛋糕吸引着制药企业蜂拥而至,而BTK抑制剂便是相关玩家找到的一大突破口。

当前,尚无一款药物能够真正治愈多发性硬化症,患者们对于一款效果更好的药物翘首以待,BTK抑制剂希望成为“游戏规则改变者”。

作为B细胞受体信号通路中的一个关键激酶,BTK对B淋巴细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等参与MS病理过程的免疫细胞的发育和功能都很重要。因此,BTK抑制剂有望为MS等自身免疫性疾病的治疗提供新颖的治疗选择。

默克的Evobrutinib曾是BTK抑制剂在自免领域闯荡的领头羊。Evobrutinib曾是首个在最大规模的II期临床研究中证明对RMS有临床疗效的BTK抑制剂,随访时间超过三年,并证明对与疾病进展相关的持续中枢性炎症的早期生物标志物有影响,包括缓慢扩大的病变(SEL)体积和血液神经丝轻链蛋白(NfL)水平。

开疆拓土向来不易,Evobrutinib在自免领域的推进一直步履艰辛。由于难以攻克“肝损伤”难题,默克在多发性硬化症领域的探索进程,在得到全行业关注的同时,也收获着一声又一声叹息:

2022年10月,Evobrutinib治疗RMS的II期临床数据显示,该药物存在较高的肝损伤风险,治疗组转氨酶升高的患者比例达26%,这导致有11%的病人退出临床试验。

2023年4月,由于III期研究中有2例患者因药物出现肝损伤,FDA对Evobrutinib新招募患者和给药不足70天的患者实施部分临床暂停。

2023年12月,默克宣布,在两项针对复发性多发性硬化症患者的最终阶段研究中,Evobrutinib没有表现出足够好的疗效。

2024年3月,默克宣布,正式终止Evobrutinib的开发。

事实上,BTK抑制剂在自免领域碰壁,默克并非孤例。两年间,多家企业的在研产品均遭遇挫折:赛诺菲终止BTK抑制剂Tolebrutinib治疗全身性重症肌无力的Ⅲ期临床研究URSA研究,该药物曾在2022年因肝损伤被暂停部分研究;罗氏(基因泰克)的BTK抑制剂Fenebrutinib则在MS的Ⅲ期FENhance研究中发现药物肝损伤风险,导致临床试验暂停。

目前,获批上市的MS治疗药物中绝大多数都会产生肝功能相关的问题。因此,BTK抑制剂的多起肝损伤事件,到底是MS患者的自身原因,还是创新药物的额外问题,目前尚未有答案。虽然默克在多发性硬化症领域遭遇失利,但BTK抑制剂的自免征途还将继续。

诺华看到曙光?

众多药企差异化开发


在经历一系列的BTK抑制剂挑战自身免疫疾病失败后,这一领域似乎也有幸运儿看到了成功的曙光。

2023年8月9日,诺华对外宣布,remibrutinib用于慢性自发性荨麻疹(CSU)的III期REMIX-1和REMIX-2两项研究均取得积极结果,达到所有主要终点和次要终点。诺华的remibrutinib成为全球首个在自身免疫性疾病领域成功完成III期临床的BTK抑制剂。

Remibrutinib是一种共价不可逆BTK抑制剂,具有非常高的选择性,可快速结合无活性的BTK构象,实现长期抑制,没有结合的药物则会从体内清除,减少全身暴露,降低毒副作用。或许Remibrutinib独特的结构,决定了其具有较好的安全性。

目前既能够在自免领域验证有效性,又能将肝损伤风险最小化的仍然只有诺华。早在一年前,诺华就表示,自家的BTK抑制剂可能不会和竞争对手的产品出现一样的安全问题。迄今为止,在其临床试验中也的确没有出现过肝损伤的迹象。Remibrutinib带来的胜利消息,也证明了其在安全性上的优势。

除了诺华的remibrutinib外,部分企业选择差异化适应症开发的策略,同样得到了市场关注和价值认可。

凭借与伊布替尼的头对头试验,百济神州已然奠定自家BTK小分子抑制剂泽布替尼的临床地位,其也正在积极拓展该药物的治疗边界。2023年3月,百济神州在药物临床试验登记与信息公示平台网站上注册了泽布替尼治疗原发性膜性肾病(pMN)的国际多中心II/III期临床试验。该研究以蛋白尿降低幅度(第24周)和完全缓解率(第104周)为指标,与他克莫司进行对照。pMN是一种常见的成人肾病综合征,临床表现为蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿等,其发病机制是一种以足细胞病变为核心的肾脏特异性的自身免疫性疾病。

此外,尽管遭遇肝损伤事件和渤健终止合作,诺诚健华对奥布替尼的临床开发计划仍是有条不紊地进行。作为具有高度选择性的新型BTK抑制剂,奥布替尼旨在用于治疗血液肿瘤及自身免疫性疾病。其中,奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症(ITP)已获得概念验证(PoC),并已经启动III期临床,于2023年10月完成首例患者给药。II期临床研究结果表明,在每天一次口服50mg和30mg的奥布替尼治疗ITP患者的两个组别中,奥布替尼都展现了良好的安全性。50mg组中,40%的患者达到主要终点。

业内观点认为,BTK领域相当多的在研药物栽在了系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病等适应症开发中,而且很多都栽倒在Ⅲ期阶段之前。能挺进自免领域适应症的Ⅲ期临床试验,对于BTK抑制剂来说都已是不小的突破,重要的是企业是否选择了正确的开发方向。成药之路并非药企想象中的那般简单,BTK抑制剂治疗自身免疫性疾病领域仍有巨大的探索空间。




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