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千亿自免赛道风起云蒸!修美乐退位,度普利尤单抗、乌帕替尼、巴瑞替尼……谁将接棒下一个“药王”?

发布时间:2024-03-17 15:12:58作者:郑淼来源:

在艾伯维的修美乐加速跌落“神坛”后,谁将接棒成为全球自免领域的新霸主备受关注,而今这一谜底正在被解开。

在日前刚刚收官的美国皮肤病学会(AAD) 2024年年会上,赛诺菲发表了已批准药物和在研药物的29项研究摘要,其中包括26项评估与再生元联合开发的度普利尤单抗(dupilumab)治疗特应性皮炎(AD)、结节性痒疹(PN)和慢性自发性荨麻疹(CSU)的研究,以及在研药物amlitelimab三项治疗AD的研究,持续加深其在自免领域的护城河。

值得一提的是,赛诺菲的重磅IL-4/IL-13抑制剂度普利尤单抗是自免领域“新王”的最有力竞争者。在2023年全球自免业务收入TOP10的制药巨头中,赛诺菲的度普利尤单抗销售额同比猛增34%,达到117.17亿美元,仅次于艾伯维的修美乐,并领先第三位强生旗下的乌司奴单抗近10亿美元。

业内观点指出,几乎所有行业的发展都会经历从粗放到精细化的过程,医药产业概莫能外。全球医药市场从早期关注覆盖巨量人群的慢性疾病,到覆盖人数相对集中的肿瘤疾病,如今已经发展至关注特殊的极少数罕见病群体等细分热门领域。现下,自身免疫疾病的竞争也悄然进入中场,特应性皮炎更是其中焦点。


AD市场增量空间显著
度普利尤单抗或接棒新王

特应性皮炎(AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,属于常见的皮炎湿疹类皮肤病,特点是反复发作、病程迁延,患者往往有皮肤干燥、湿疹样皮损和剧烈瘙痒,严重影响生命质量,需要按慢性病进行长期的病程管理。数据显示,全球AD患者人数于2022年达6.8亿人,预计到2030年达7.6亿人。据预测,AD市场将以11.1%的年复合增长率在2027年突破170亿美元。

由于人数多、市场空间大,目前AD作为自免领域的核心赛道仍存在巨大未满足的临床需求,生物制剂治疗是下一个重要方向。当前,IL-4R单抗已崭露头角,JAK1抑制剂发展方兴未艾,OX40单抗有望成为明日之星。业内观点认为,修美乐退位“药王”后,自免领域的诸侯之争将在AD这个火热领域决出胜负。

作为赛诺菲自免管线中的王牌产品,度普利尤单抗在2023年贡献的收入再创新高,达到107.15亿欧元,成功突破百亿美元大关,这也得益于AD、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉、结节性痒疹和嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE)临床需求的持续释放。今年,度普利尤单抗再添不少新适应症里程碑事件,包括1月美国FDA批准了嗜酸性粒细胞性食管炎儿童患者的治疗、日本厚生劳动省批准治疗慢性自发性荨麻疹等。

2023年底,Nature杂志子刊发布《TOP product forecasts for 2024》预测了2024年销售额排名TOP10的产品,其中艾伯维的修美乐掉出了前十榜单,而赛诺菲的度普利尤单抗预计将进入前三甲。

业界的看好并非空穴来风,度普利尤单抗之所以能成为重磅炸弹,不仅得益于赛诺菲的全球市场扩张策略,还在于IL-4R药物独特的疗效和不断拓展适应症。IL-4Rα是自免的关键靶点,具有广泛的生物学活性,能够参与多种自免性疾病的发展。

因此,度普利尤单抗自上市以来一直不断拓宽适应症,目前不仅覆盖了全年龄人群的中重度AD患者,还获批了哮喘、嗜酸性粒细胞性食管炎、结节性痒疹和慢性鼻窦炎伴鼻息肉等多个适应症。此外,还有不少适应症仍在拓展当中,包括慢性自发性荨麻疹、慢性阻塞性肺病、季节性过敏性鼻炎和瘙痒症等。业内普遍认为,度普利尤单抗的销售峰值远未到来。

而在中国市场,度普利尤单抗同样取得了不俗的成绩。数据显示,在2020年至2022年,度普利尤单抗在国内的销售额逐年上升。2022年,度普利尤单抗国内公立医疗机构销售额达9.59亿元,比2021年增长了209%。度普利尤单抗销售额猛涨的背后,一方面关键在于产品具备差异性,其是同类首个且唯一获批的IL-4R单抗,尚无同类竞品;另一方面,度普利尤单抗上市以来一直不断拓展适应症,为了快速进入医保目录主动选择降价,在纳入国家医保后实现销售放量。多方面的优势正在助力度普利尤单抗对自免领域新“药王”的位置发起冲击。

为了保卫自免业务营收之王的宝座,艾伯维也在持续发力。今年2月,艾伯维公布2023年财报,公司实现营收543.18亿美元,同比下滑6.4%;实现净利48.63亿美元,同比下滑58.91%。其中,艾伯维王牌产品修美乐(Humira)营收下滑32.2%至144.04亿美元,作为曾经全球最赚钱的药物,一代“药王”正式谢幕。

2023年,修美乐的生物类似药销售在美国解禁,勃林格殷格翰、辉瑞、三星Bioepis、迈兰、山德士等厂商正在积极瓜分和蚕食相关药物市场,今年这一攻势或将更加猛烈。近些年,为应对“现金牛”专利断崖危机,艾伯维大力扶持替补选手上位,其AD领域的JAK1抑制剂乌帕替尼(Rinvoq)年增速高达57.4%。在类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、非放射学中轴型脊柱关节炎和克罗恩病这7项适应症持续渗透下,乌帕替尼2023年销售额大幅涨至39.69亿美元。

同属JAK抑制剂还有礼来的巴瑞替尼(Olumiant)。2017年,巴瑞替尼片在美国获批上市。截至目前,美国FDA已批准巴瑞替尼片用于治疗类风湿性关节炎、AD、新冠病毒感染、斑秃这4项适应症。巴瑞替尼片在中国2019年6月首次获批进口,在中国获批用于治疗类风湿性关节炎和斑秃两项适应症。凭借不断扩展的适应症,尤其是斑秃适应症,巴瑞替尼在2023年销售额达到了9.226亿美元,2024年将有望突破十亿美元。

从AD赛道的头部企业布局来看,下一个自免领域的新“药王”不出意外将从一片血海中杀出。


争先布局自免广阔市场
更多重磅炸弹接踵而至

自身免疫性疾病是仅次于慢性疾病和肿瘤疾病的第三大类疾病,典型如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病、银屑病关节炎、重症肌无力、多发性肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、白癜风等。昔日“药王”修美乐的主要适应症就是类风湿关节炎、强直性脊柱炎两大自免疾病,并借此位居全球药物销售额榜首超过十年。

有数据显示,预计到2030年,全球自身免疫性疾病药物市场将达到1760亿美元。这一庞大的药物市场规模自然而然地吸引了不少MNC的目光。在AD赛道之外,自免疾病领域不乏潜力重磅品种。

免疫学是艾伯维当仁不让的核心业务,2023年共计营收261.36亿美元,同比下滑9.6%,占据总收入的半壁江山。为了巩固自免业务的霸主地位,艾伯维一方面通过筑牢专利保护城池,延长产品生命周期;另一方面,也在大力挖掘潜力产品。其中,IL-23单抗利生奇珠单抗(Skyrizi,曾用名瑞莎珠单抗)和JAK1抑制剂乌帕替尼(Skyrizi)逐渐接过修美乐的交接棒,在2023年均达到超过50%的增速,合计拿下117.33亿美元收入。

其中,利生奇珠单抗于2019年首次进入全球市场,目前已斩获5项适应症,包括斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、泛发性脓疱型银屑病以及红皮病型银屑病。2024年,利生奇珠单抗也有望获美国FDA批准溃疡性结肠炎新适应症。上市至今,利生奇珠单抗销售额一路跳跃式增长,每年都维持高双位增幅,照此增速,2024年营收突破百亿美元不在话下。当然,利生奇珠单抗强劲的发展势头与艾伯维精心展开的猛烈攻势息息相关。据悉,艾伯维围绕利生奇珠单抗正在推动近60项临床研究。

自免业务一直以来也是强生的优势板块,2023年依靠自免业务年收入180.41亿美元,乌司奴单抗(Stelara)、英夫利昔单抗(Remicade)、古赛奇尤单抗(Tremfya)、戈利木单抗(Simponi)等产品共同推动着业绩增长。不过,英夫利昔单抗因受到生物类似药竞争影响,销售额仍在持续下跌,2023年收入仅为18.39亿美元。

而乌司奴单抗仍是强生自免版块增长的主要驱动力,也是强生制药业务最为畅销的单品,2023年同比增长11.7%至108.58亿美元,正式踏入百亿美元俱乐部,但其美国专利已于2023年9月到期,意味着未来几年将会面临一众生物类似药的围剿。目前,全球已有两款乌司奴单抗生物类似药获批上市,两款申报上市。有相关预测指出,到2024年乌司奴单抗的销售额或将缩水20亿美元。

与艾伯维相似,强生在自免领域的产品布局也即将面对“内忧外患”的困境。为此,强生正在寻找下一个支撑自免业绩持续增长的引擎。此前,强生曾在2020年以65亿美元从Momenta公司引进的一款FcRn单抗nipocalimab并寄予其厚望,目前正在同步开展多项临床研究。此外,强生2019年从Protagonist公司引进的3款候选小分子IL-23R抑制剂也进入1-3期临床开发阶段;其中JNJ-2113进展最快,正在开展治疗斑块状银屑病的3期研究。

在度普利尤单抗的加持下,2023年赛诺菲在自免业务板块的收入达到120.74亿美元,跃居全球第三。除了不断“攻城略地”的度普利尤单抗之外,赛诺菲还在自免领域大举布局,已经形成成套的产品矩阵和梯队式的产品体系。目前,赛诺菲商业化产品还包括两款多发性硬化症(MS)产品Aubagio、Lemtrada,另外还包括两款潜力产品IL-6单抗Kevzara和靶向补体C1s单抗Enjaymo。

2023年底,赛诺菲召开全球投资者研发日,一展当前管线梯队。有消息指出,其中约有12款新分子实体有望成为重磅炸弹,其中有9款针对自免疾病,其靶点包括OX40、IRAK降解、CD40L、TL1A、IL33、BTK等,实力不容小觑。有业内观点指出,按照此发展趋势,或许在3年内赛诺菲将超越艾伯维和强生在自免赛道称王。

诺华同样是自免领域的重要选手,其2023年自免业务营收为77.98亿美元,同比增长8%,主要由IL-17A单抗司库奇尤单抗(Cosentyx,49.80亿美元,+5%)贡献。司库奇尤单抗最初的剂型为皮下注射剂,2023年10月,该产品的静脉注射剂获美国FDA批准上市,用于治疗成人银屑病关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)和非放射学中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)。诺华预计,司库奇尤单抗在2024年将实现中至高个位数增长,销售额峰值在70亿美元左右。

此外,抗IgE靶向生物制剂奥马珠单抗(Xolair)和IL-1β阻滞剂卡那奴单抗(Ilaris)也稳健发挥出重磅炸弹的水平,分别营收14.63亿美元(+9%)和13.55亿美元(+22%)。近日,奥马珠单抗适应症再下一城,获美国FDA批准用于治疗成人和1岁以上儿童因意外暴露于一种或多种食物而可能发生的IgE介导的过敏反应。

除此之外,诺华在临床上还布局了很多自免管线,如BTK抑制剂Remibrutinib、α5β1刺激剂LNA043和CFB抑制剂iptacopan等。

凭借70.78亿美元的营收,安进险胜罗氏位列自免TOP5最后一席。安进在自免领域的收入主要来源于依那西普(Enbrel)、阿普斯特(Otezla)、阿达木单抗生物类似药Amgevita,TSLP单抗Tezspire(tezepelumab),这四款药物合计为其贡献了70.78亿美元。其中,以134亿美元从新基收购的银屑病药物阿普斯特在2023年为安进带来近22亿美元销售收入,该药物最大的优势是其安全性,其目前仍然是唯一被批准的具有广泛适应症的口服全身疗法。自去年3月在美国推出后,Amgevita也取得了亮眼的收入表现,得益于持续放量,去年第四季度和全年的销售额分别增长了34%和36%。此外,新产品Tezspire持续渗透市场,2023年收入5.67亿美元。

同时,安进还在对Tezspire进行多项临床研究,包括治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉(Ⅲ期)、嗜酸性粒细胞性食管炎(Ⅲ期)、COPD(Ⅱ期)。值得注意的是,安进自免管线中还有first-in-class OX40单抗Rocatinlimab,正在开展治疗中度至重度特应性皮炎的Ⅲ期研究。

可以看到,自免领域的广阔市场已成为各大药企争相追逐的热门领域,但强如艾伯维的修美乐、强生的Stelara等亦有落幕之日。为了应对专利到期带来的收入损失,各大药企纷纷积极布局后续管线,不难想见,这条赛道上未来还会有更多重磅药物接踵而至。




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