近日，微芯生物发布《关于收到国家知识产权局<无效宣告请求审查决定书>的公告》，披露了创新药西格列他钠受到专利无效挑战的最新结果。根据国家知识产权局《无效宣告请求审查决定书》(第53333号)，宣告第03126974.5号发明专利中包含了西格列他钠化合物的权利要求3不具备创造性的无效理由不成立，继续维持涉及西格列他钠的化合物以及制备方法的核心权利要求2-4、6-9和15-18专利权有效。  

凭借高质量的自主创新能力和完善的专利保护体系，微芯生物在这次专利无效挑战中成功地维持了西格列他钠核心权利要求有效。而作为中国原创新药领域的先行者，微芯生物的创新果实正在逐步进入收获期。2021年10月19日，国家药品监督管理局正式批准成都微芯药业有限公司申报的1类创新药西格列他钠片（商品名：双洛平/Bilessglu）上市。该药是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。  

  

微芯生物创始人、董事长 鲁先平  

糖尿病新药从“0到1”  

有数据显示，2型糖尿病（T2DM）是糖尿病的主要类型，约占所有糖尿病总和的90%，是全球性重大疾病，目前在中国有超过1亿患者。而胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的中心环节，前者贯穿该病全程并加速胰岛功能衰退。尽管临床对胰岛素抵抗的认知逐渐深入，但已有的研究均未有改善胰岛素抵抗治疗的结局，加上胰岛素强化治疗未能获得心血管终点获益，改善胰岛素抵抗成为2型糖尿病治疗中未被满足的临床亟需。  

而在国家“863计划”和“重大新药创制”专项支持下诞生的西格列他钠，靶向直击的正是2型糖尿病发生和发展的核心病理机制之一的胰岛素抵抗。微芯生物创始人、董事长鲁先平表示，作为一种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂，西格列他钠能同时激活PPAR三个亚型受体（α、γ和δ），并诱导下游与胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、能量转化和脂质转运等功能相关的靶基因表达，抑制与胰岛素抵抗相关的PPARγ受体磷酸化。  

谈及西格列他钠的创新点，鲁先平解释道，虽然既往已上市的噻唑烷二酮（TZD）类药物以PPARγ为靶点，也可以改善胰岛素抵抗症状，并在持续控制血糖上具有明确优势，但在安全性方面有着明显不足，如存在体重增加、水肿、充血性心力衰竭、骨折等安全性问题，限制了这类药物在部分患者中的临床使用。“理想的胰岛素增敏剂应在改善胰岛素抵抗的同时，不增加骨折和心衰的风险，注重疗效和安全性的双平衡。”  

显然，西格列他钠便是“理想胰岛素增敏剂”的典型代表。已完成的临床前研究和临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验结果显示，西格列他钠在降低空腹血糖和餐后血糖方面都具有更好的疗效趋势，持续降糖与胰岛素增敏疗效明显，与现有药物具有机制差异化特征，副作用风险低。在改善胰岛素抵抗、保护β胰岛细胞功能及调节血脂方面，西格列他钠也显示出良好潜力，并且可能具有肝脏保护的作用，势必将成为新型且更为综合的2型糖尿病潜在药物治疗手段。  

业内普遍认为，西格列他钠的上市为成人2型糖尿病患者提供了新的治疗选择。北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授表示：“西格列他钠是中国科学家与临床医生共同努力研制出的第一个自主创新的治疗二型糖尿病的药物，靶向直击2型糖尿病发病的中心环节胰岛素抵抗，既往的噻唑烷二酮类药物在安全性方面尚有明显不足，西格列他钠能够在改善胰岛素抵抗的同时，不增加骨折和心衰的风险。”上海第六人民医院贾伟平教授指出，常规治疗2型糖尿病的治疗药物如二甲双胍、磺脲类、DPP4抑制剂类等多种代谢改善的效果均不理想，对于胰岛素抵抗带来的并发症，缺乏有效的预防和治疗手段。西格列他钠是全球首个完成确证性Ⅲ期临床试验的PPAR全激动剂，CMAP和CMAS两项Ⅲ期临床试验研究结果显示，西格列他钠32mg和48mg均可有效降糖，在降低空腹血糖和餐后血糖上则具有更好的疗效趋势，且有提高胰岛素敏感性和降低血浆甘油三酯作用，整体安全性良好。  

对于“十余年磨一剑”的西格列他钠的获批上市，鲁先平感慨道：“西格列他钠是微芯生物自主研发的重磅原创性新药，更是中国本土科学家和临床专家共同努力在糖尿病新药领域的一次从0到1的历史性突破，彰显了中国原创企业的创新精神与实力，也充分展现了中国专家在糖尿病临床研究中的科学严谨与能力。”  

为何布局慢病创新药？  

解决临床上未被满足的治疗需求，是国内外药企开发创新药物的不竭动力，这也是微芯生物成立以来一直践行的发展初心。在大部分跨国药企和创新药企都将研发创新的重心放在热门的抗肿瘤领域，降低缩减在心血管、糖尿病等慢病赛道新药研发投入的背景下，微芯生物仍选择将研发管线从抗肿瘤创新药拓展到慢病创新药。  

对此，鲁先平表示，微芯生物选择的研发领域是基于公司核心科学团队的科学优势领域，同时围绕未被满足的临床需求，目前主要覆盖了肿瘤、代谢性疾病、自身免疫、中枢神经性疾病和抗病毒等五大领域。“代谢性疾病是最常见的慢性疾病，累及心脑血管以及肝、肾等重要器官，其治疗费用占据医疗支出的主要部分。长期疗效欠佳与治疗依从性不足是造成医疗资源浪费和患者预后不良的重要原因，临床对于新的治疗手段存在持续需求。”  

胰岛素抵抗是很多基础疾病的共同病因，如高血脂症、肥胖、痤疮、卵巢综合症、痛风等，但直到胰岛素增敏剂TZD类药物出现前都没有针对胰岛素抵抗的药物。鲁先平坦言：“TZD类虽然临床获益非常好，但安全性隐患较大，这也是微芯生物研发产生了第二代胰岛素增敏剂西格列他钠的起因。西格列他钠是该领域首个同时针对PPAR三个亚型受体（α、γ和δ），又调控糖脂、能量代谢，并具有很好安全性的药物，解决的是现有2型糖尿病药未能解决的问题，对很多基础疾病显示了良好的潜在作用，这就是临床价值所在。”  

西格列他钠是微芯生物自主创新实力的再一次集中展现。鲁先平回忆道，在西格列他钠药物设计的初期，药学家只知道母体结构或药效团的大致方向，能见度很低，因此无法预知对化合物结构的搭建和改造究竟是“坑”还是“桥”。“这一阶段往往耗时最长，失败的几率也最高。我们对PPAR三个亚型受体（α、γ和δ）的结构、序列、组织分布、口袋大小、口袋性状、活性位点等进行了仔细分析和对比，研究了三种亚型受体与药物分子的结合特征，找到了TZD类与PPARγ受体的经典结合部位和结合方式：即与H12、H5α螺旋形成氢键。”  

TZD类药物的不足让微芯生物深刻思考如何适度激活受体，鲁先平介绍道：“微芯生物提出通过增加分子的刚性、减少自由旋转可能是一个可行方法。通过计算机辅助药物设计，我们设计了多个系列的刚性、构象限制性母体结构，使其无法与PPARγ受体H12、H5α螺旋形成氢键，从而使其与PPARγ受体的结合方式及强度不同于TZD类药的经典方式，减少了传统TZD类药物的不良反应，并同时激活PPARα和PPARδ受体。通过组合化学合成手段和高通量筛选技术，很快找到了能够平衡且不过度激活PPAR的三个亚型受体的先导化合物。”  

做有原创技术的标杆企业  

以临床价值为导向素来是微芯生物开发药物的出发点，鲁先平认为，创新一定是为了提供更具临床价值的药品，而反应临床价值的重要指标一定是比现有的药物要好。“微芯生物在二十年前就提出了‘原创、安全、优效、中国’的理念，希望找到安全、优效的药物，致力于为患者提供价格可承受、全新机制的新颖药物。二十多年来，微芯生物新药管线始终专注于有明显差异的新分子结构体、具有全新作用机制、全新治疗模式、显著优于现有临床治疗药物、可满足临床新治疗需求的创新药。”  

2014年，微芯生物开发的全新机制的表观遗传调控类抗肿瘤药物西达本胺获国家药监局批准上市，填补了国内外周T淋巴瘤治疗领域的空白。另外，2019年作为全球首个以实体肿瘤为适应症获批的表观遗传调控机制类药物，西达本胺为激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性，绝经后经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者提供了新的治疗手段。华中科技大学附属同济医院周剑峰教授、中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授等多位专家教授一致认为，西达本胺在NK/T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤中都有非常重要的作用，且未来十年，免疫治疗一定会在肿瘤治疗中大放异彩，而西达本胺在提高免疫治疗中免疫细胞活性、阻止癌细胞复发方面将会发挥重要作用。  

与此同时，针对肿瘤异质性及由此带来单一通路靶向药物在治疗中易产生耐药性的问题，微芯生物自主设计开发的多通路选择性激酶抑制剂西奥罗尼（Chiauranib）针对多个实体瘤的临床适应症被CDE纳入突破性治疗品种，目前正在紧锣密鼓地开展临床Ⅲ期研究。以上两个创新药在肿瘤治疗领域涵盖了T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、非霍金淋巴瘤等多个瘤种，这让业界对微芯生物未来持续带来创新成果有了更多的期待。  

在“十四五”规划时期，医药产业势必将迎来高质量发展的新阶段。立足这一历史交汇的全新起点，鲁先平展望道：“我希望未来微芯生物是中国的标杆性企业，这样的企业能够在中国成长为一家百年老店。当然，我们也希望微芯生物是有原创技术的企业，因为有技术的企业才敢去谈国际化。而如果只是一个倒买倒卖的企业，那就是一般性赚钱的企业，而我就只是商人，只有机会去做收点钱的事情，这不是我回国创业的初衷。微芯生物将基于自身的原创技术支撑和中国早期研发的全球开发策略，积极推进原创产品进入国际规范药政市场参与竞争，实现引领‘中国智造’创新药物和‘创新医疗技术发展’的宏伟目标。”  

编辑：陈雪薇

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