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K药前列腺癌遭遇“滑铁卢”!接二连三碰壁,“药王”如何守成?

发布时间:2023-01-29 14:20:03作者:陈淑文来源:医药经济报

随着肿瘤免疫治疗领域“容易采摘的低垂果实”逐渐被摘下,越来越多的肿瘤领域如今正在考验着市场参与者。默沙东的明星抗癌药物Keytruda(帕博利珠单抗,K药)也遭遇到压力。 

 

日前,默沙东官方宣布,帕博利珠单抗联合恩扎鲁胺和雄激素剥夺疗法(ADT)治疗转移性激素敏感性前列腺癌的一项Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-991)因为无效而停止。  

KEYNOTE-991临床试验的失败意味着帕博利珠单抗在不到一年的时间内第三次在前列腺癌领域失败。  

除此之外,K药在小细胞肺癌、肝癌、胃癌等领域新适应症“闯关”接二连三碰壁。市场观点认为,K药极可能在2023年问鼎“全球药王”宝座,获批更多适应症是稳住其地位并进一步打开营收“天花板”的关键;如今,K药研发管线覆盖所有可能适应症之后,治疗新领域的扩展压力也将越来越大。  

屡战屡败  

三次倒在前列腺癌面前  

KEYNOTE-991是一项研究PD-1抑制剂帕博利珠单抗+恩扎卢胺(Enzalutamide)+雄激素剥夺治疗(ADT)联合治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者的Ⅲ期临床试验,共招募了1251位患者。  

根据独立数据监控委员会的建议,默沙东将停止该试验。因为KEYNOTE-991临床试验的中期分析发现,与安慰剂+恩扎卢胺+ADT相比,帕博利珠单抗+恩扎卢胺+ADT联合治疗并没有展现出总生存期(OS)或影像学无进展生存期(rPFS)的改善,这是该试验的双重主要终点。  

在安全性方面,帕博利珠单抗在该试验中的安全性与之前研究中观察到的安全性一致,未发现新的安全信号。然而,与对照组相比,该联合疗法3-5级不良事件和严重不良事件的发生率更高。  

这意味着,K药连续三次在前列腺癌领域“闯关”失败:  

2022年3月,帕博利珠单抗联合奥拉帕利(Lynparza)治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的Ⅲ期KEYLYNK-010临床试验,因未达到主要终点且3-5级不良事件发生风险提高而被默沙东终止。  

2022年8月,默沙东宣布帕博利珠单抗联合多西他赛(Docetaxel)治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的Ⅲ期KEYNOTE-921临床试验未达OS和rPFS的双重主要终点。  

在全球,前列腺癌是男性中第二常见的癌症,也是一种死亡率很高的癌症。据估计,2020年约有37.5万例死亡病例。多达三分之一的前列腺癌患者会进展(通常由雄激素驱动)为转移性癌症,5年生存率仅为30%。据弗若斯特沙利文数据,随着全球老龄化趋势的加剧,预计2030年仅中国就将产生约20万例新发前列腺癌病例。  

与此同时,前列腺癌主流治疗靶点AR突变众多、相关药物耐药问题高发,已成为世界性难题。因此,开发疗效好、安全性高的治疗前列腺癌的药物存在现实的临床需求。  

即使屡次碰壁,默沙东也没有轻易放弃掉这项适应症,据悉,默沙东在前列腺癌领域依然有广泛的临床开发计划,既包括K药的单药疗法,也包括联用奥拉帕利即其他抗癌药物,正在进行中的相关试验包括Ⅱ期临床KEYNOTE-199和KEYNOTE-365,以及Ⅲ期注册临床KEYNOTE-641等。  

“药王”守成不易  

适应症扩展空间越来越小?  

作为免疫疗法PD-1赛道的领先者,近年来K药在销售量上的增长速度令业界和投资人感到振奋,这也让默沙东倾尽全力要把该产品做成肿瘤领域的“广谱抗癌药”。  

2022年第一季度该产品营收超过48亿美元,创下新高超过蝉联十年冠军的修美乐,K药登顶全球“药王”,第二季度继续增长到52.52亿美元,第三季度再继续增长14%至150亿美元。  

然而,这样的战绩也让K药追逐“药王”面临考验。最新数据显示,2022年前三季度,辉瑞的新冠疫苗Comirnaty的销售额为264.77亿美元,老药王修美乐也以156.58亿美元引发关注。  

另一方面,K药的核心专利期也进入倒计时,K药的核心专利是化合物氨基酸序列。在2008年,默沙东申请了这一专利的保护,期限是二十年。所以,2028年核心专利到期的风险,也逐渐成为悬在默沙东头顶的“达摩克里斯之剑”,持续挖掘新适应症和用药场景依然迫切。  

根据安永对全球排名前25家药企的分析表明,药企过去五年新产品的销售额与专利到期产品损失的销售额的比率,从2020年的1.6倍,到2026年将下降到0.8倍。  

默沙东除了挖掘K药下一个替代品外,也奋力寻找K药新的增长点,不断扩大适应症和联合疗法,获批更多适应症也是稳住K药地位并提高营收的关键。  

近五年来,K药已有近30个适应症在全球获批,从晚期黑色素细胞瘤,一路拓展到非小细胞肺癌、转移性胃癌、食管癌、肾癌,以及乳腺癌与肝癌等,微生物疗法、CAR-M疗法、溶瘤病毒疗法也是默沙东为K药寻求的黄金搭档。  

然而,一直走在前列的K药开始频频碰壁,新适应症开辟的难度不断在上升。  

根据默沙东官方公布的信息,2019年,K药接连在单药一线治疗胃癌、胃食管结合部腺癌,晚期肝细胞癌,二线或三线治疗三阴乳腺癌等适应症的三期试验中失利。  

此后K药又在联合治疗领域频传噩耗。除了本次宣布的KEYNOTE-991试验Ⅲ期临床试验,还有K药与卫材的仑伐替尼(Lenvima)联合用于新诊断肝癌的Ⅲ期临床试验结果,与仑伐替尼单药治疗相比,并没有显著延长患者生命,也没有显著缓解肿瘤进展或死亡。  

以及联合化疗冲击一线治疗广泛期小细胞肺癌,联合化疗治疗膀胱癌,联合放化疗治疗未切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌,联合化疗治疗三阴性乳腺癌等。  

据不完全统计,3年多时间里,K药已经至少在11个适应症开发中遭遇失败,基本都是曾颇受行业看好的领域。在业内看来,越来越频繁的失败也说明,肿瘤免疫治疗领域还有很多问题需要解决;从商业上看,在这些适应症上的失败,给K药乃至PD-1产品的未来竞争局面增加了不确定性。  

事实上,瞄准前列腺癌的PD1企业并非只有默沙东一家。BMS与ClovisOncology合作启动了一项Opdivo+Rubraca(PARP抑制剂)的Ⅱ期研究,而且BMS针对前列腺癌也有一系列类似的Opdivo与化疗药物或抗雄药物联用的临床试验正在进行中。  


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