1月17日，辉瑞透露，正在与法国公司诺华赛建立合作关系，以开发一种抗新冠病毒口服药物疗法，增强未来竞争力。  

2022年伊始，跨国药企的“危机感”更显紧迫：默沙东1月初与Absci合作，计划利用后者的人工智能驱动药物创新平台进行药物开发，合作涉及3个靶标，后者将有资格获得高达6.1亿美元的预付款和里程碑付款，以及研究资金和分级的销售特许权使用费。同一天，赛诺菲与Exscientia合作，通过后者的端到端人工智能驱动个体化医疗平台，在肿瘤学和免疫学领域共同开发多达15款新型小分子候选药物。赛诺菲为此预付款1亿美元，同时还包括总金额高达52亿美元的未来研究、转化、临床开发和商业里程碑付款费用。此外，礼来、诺华、AZ也有新部署。  

数百亿“专利悬崖”倒逼  

JAK抑制剂等前景可期？  

近几年，很多跨国药企在进行创新转型，他们对未来的“焦虑”大多来自于核心产品“专利悬崖”逐渐到来而造成的业绩增长乏力。其中，艾伯维颇具代表性，因为2023年修美乐（阿达木单抗）的“专利悬崖”即将到来。从其财报信息来看，挖掘新支点是艾伯维盈利增长的当务之急。有报告指出，艾伯维的JAK抑制剂Rinvoq（乌帕替尼）和白细胞介素-23拮抗剂Skyrizi被认为是最具弥补修美乐“专利悬崖”所致的销售缺口的新产品。  

艾伯维近日发布预测，到2025年，上述两个产品的总销售额有望达150亿美元，看得出艾伯维对其寄予厚望。不过，要如愿以偿也并非易事：Rinvoq是一天一次、可逆性的JAK抑制剂，但在去年12月收到了美国FDA的安全警告。  

事实上，这两年，发生在JAK抑制剂身上的安全性问题接连出现：2021年12月，除艾伯维的Rinvoq外，辉瑞的Xeljanz和礼来的Olumiant也须使用新的安全警告和限制标签。同年6月，艾伯维Rinvoq在银屑病性关节炎和强直性脊柱炎治疗申请遭FDA第二次延期。可见，JAK抑制剂仍有较长的路要走。  

尽管如此，JAK抑制剂仍然备受关注。最近，Rinvoq获批新适应症，辉瑞的JAK1抑制剂Cibinqo也获批上市。对于这样的热门靶点，不少国内外企业都在布局研发。不过，正如日前JP摩根大会上业界表达的担忧一样，JAK抑制剂绕不开的安全性问题仍是破题的关键。  

从专利层面来讲，近两年受其影响较大的还有BMS。2019年以740亿美元对新基的收购将Revlimid收入囊中，该药2020年为其带来121.5亿美元的营收。Revlimid在2022年将迎来仿制药竞争，为对冲其影响，BMS在TYK2抑制剂和LAG-3免疫肿瘤药物等方面进行了布局。  

面临更严峻挑战的是安进，旗下明星产品中9种产品在2021-2030年间专利到期。以自身免疫疾病治疗药物Otezla为例，分析报告显示，仅这个产品在2025年-2030年期间将直接损失81%的收入，损失金额高达27亿美元。在此期间，Enbrel、Prolia和Xgeva等安进的拳头产品也需要承受超过50%的市场份额遭到仿制药侵蚀。  

迫于这些共同的压力，药企巨头选择布局新方向。目前来看，JAK抑制剂是一个热点，还包括钻石靶点NTRK、热门靶点EGFR、MET、罕见靶点KRAS，以及针对CD19靶点的研究方向，如CAR-T、抗体药物和ADC药物等正在全面开花。  

多个双抗项目折戟沉沙  

跨国药企做花式“减法”  

双抗及核酸药物作为跨国药企重点布局的热门赛道也并非一帆风顺。2021年1月，礼来旗下LOXO宣布与Merus合作开发三款CD3双抗药物。礼来的目的很明确，期望通过收购能够迅速补齐自己在精准医学肿瘤治疗领域的短板。  

不过，前不久双抗领域接连遇到挫折：继默克的双抗临床失败后，礼来终止了两个双抗产品的临床开发，即PD-L1/TIM-3双抗LY3321367和IL-23/CGRP双抗项目。这让双抗药的未来蒙上了一层阴影。  

可双抗的研发热度依旧不减。1月11日，赛诺菲与ABLBio达成合作协议，共同开发后者的突触核蛋白（synuclein，SNCA）/IGF1R双特异性抗体ABL301，用于治疗帕金森病等适应症。赛诺菲支付7500万美元预付款以及9.85亿美元里程碑金额。专家分析，双抗的成药速度明显慢于其它药物类型，原因在于设计和生产。如早前技术不成熟时，可以说因为轻重链错配、纯度不够、热稳定性不够等阻碍了双抗的稳定生产，但是作为肿瘤抗原双靶向型的抗体将成为开启双抗时代的“尖兵”，值得继续观察。  

2022年，精准突围应该是跨国药企战略收缩的另一共性。以中国市场为例，辉瑞上一年卖掉了投资20多亿建成使用不到三年的杭州生物制药生产基地；礼来1.7亿美元出售“重磅炸弹”希爱力品牌在中国大陆市场的权利。  

变化较大的还有阿斯利康（AZ），其中国市场销售增长率虽还不错，但2021年第三季度中国区业绩同比增长仅有2%。第三代EGFR-TKI奥希替尼降价70%，此外，在第五批集采中，AZ大品种布地奈德吸入制剂落标。2021年12月16日，AZ中国宣布将自2022年1月1日起，一方面拆分及县业务，及县肿瘤业务并入肿瘤事业部，非肿瘤业务独立，成为及县慢病业务部；另一方面将心血管及代谢事业部、肾脏业务部合并，成立心血管、肾脏及代谢事业部。  

2021年12月31日，君实与AZ协议“分手”，君实收回原协议约定的特瑞普利单抗注射液推广权。AZ原中国肿瘤事业部总经理殷敏离职前的最后工作日也是12月31日，其已改任百济神州大中华区首席商务官。君实生物与阿斯利康的合作达成于2021年2月28日，双方合作仅仅10个月。  

总体而言，受全球医药环境的重构，跨国药企纷纷大规模调整战略及人才架构，新一轮的未来战略布局大比武悄然拉开序幕。  

编辑：陈雪薇

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