1月8日，国家药品监督管理局药品审评中心在官网公开征求“对我国《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中关于多规格豁免BE药学评价标准‘处方比例相似性’相关问题的问答”的意见。征求意见时效为1个月。

解读四大问题

豁免临床试验主要针对的是仿制药口服药和含有已上市药品成分的改剂型口服药。从数据上看，相比起2017年和2018年，2019年仿制药一致性评价BE试验开展有所减缓，药智网数据显示，2019年仿制药一致性评价BE试验仅418个，同比下降34.79%。截至目前，仿制药一致性评价已登记的BE试验1429个，有1006个已完成，目前仍有206个尚未启动招募。

这次征求意见的解读内容主要针对《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中提到的多规格口服固体制剂（如，常释制剂：片剂和胶囊，调释制剂：肠溶片、缓释片剂、缓释胶囊等），可以基于其中某一规格（通常建议为最高规格）的人体生物等效性试验结果，采用体外药学评价的方法豁免其他规格人体生物等效性研究的其中一个条件——处方比例相似性。

原国家食品药品监督管理总局于2016年3月发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，该指导原则提出：对于多规格口服固体制剂（如，常释制剂：片剂和胶囊，调释制剂：肠溶片、缓释片剂、缓释胶囊等），可以基于其中某一规格（通常建议为最高规格）的人体生物等效性试验结果，采用体外药学评价的方法豁免其他规格人体生物等效性研究。药学评价方法包括：1）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；2）各规格制剂的处方比例相似。其中处方比例相似是指以下两种情况：1）不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似。2）对于高活性的药物（原料药在制剂中所占重量比例低）：①不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）；②各规格使用相同的非活性组分；③规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现。为更好的指导企业进行仿制药的开发，降低研发成本，提高研发效率，现对该指导原则中的“处方比例相似性”的相关问题进行解读。

1、“不同规格”“各规格”的具体所指？

答：“不同规格”“各规格”是指拟豁免规格与BE规格相比。

2、“组成比例相似”如何理解？

答：“组成比例相似”包括以下两种情况：①不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例完全相同；②活性成分和非活性成分非等比例变化，但是非活性成分相对于单剂量处方的比例的变化幅度在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》辅料用量变更中的Ⅱ类变更允许的范围内，此外,上述指导原则未包括的辅料的允许变化幅度为：黏合剂±1%；延迟释放制剂和缓释制剂的各类非释药控制性辅料用量变化幅度同普通固体制剂，释药控制性辅料用量变化幅度一般为±10%，且是以释药控制性辅料总量为100%，计算释药控制性辅料比例变化幅度。

3、“高活性药物”如何判断？

答：“高活性药物”是活性成分的含量在制剂中相对较低的药物，如，活性成分的含量在片芯和胶囊内容物的占比<5%。

4、 不同规格之间非活性成分的变化幅度如何计算？

答：非活性组分是除活性成分外的其它成分，当不同规格活性成分和非活性成分非等比例变化时，先计算不同规格的非活性成分相对于单剂量处方的比例，后计算不同规格间的差值。当处方中非活性变化种类多于一种时，非活性成分的变化幅度应为各非活性成分变化量的绝对值之和。

正如CDE在通知中指出，出解读是为了更好的指导企业进行仿制药的开发，降低研发成本，提高研发效率。内容上看，主要通过问答对“处方比例相似性”包括的两种情况进行明确，列出“高活性药物”的判断标准，以及不同规格之间非活性成分的变化幅度的计算方式。更值得关注的是此次CDE还通过具体实例分析，列举了多种申请豁免制剂的具体情况及判断是否可以豁免BE试验的依据。　　　

一致性评价持续加速

随着2019年带量采购扩围，多地出台招采政策鼓励一致性评价过评品种。尤其是“同品种药品通过一致性评价的企业达3家以上的，在药品集中采购方面不再选用未通过一致性评价的品种”的提法，让此前呼吁许久的业界得到明晰的方向。　

2019年CDE承办药品注册申请情况（按受理号计）

来源：米内网

MED中国药品审评数据库2.0统计显示，截至2019年12月31日，2019年仿制药一致性评价承办的受理号达到1039个，同比增加70%。通过的受理号数为237个，同比增加112%。而在已上市仿制药一致性评价受理总数达到1722个受理号中，阿莫西林胶囊最多，受理号数量为47个；其次为苯磺酸氨氯地平片，受理数量为42个。

值得注意的是，截至2019年年底注射剂一致性评价受理号已达557个。结合去年10月国家药监局综合司公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》意见来看，注射剂一致性评价在今年也将加速推进。

■编辑 陈雪薇

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