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天士力、华东医药入局ADC!资本疯狂铺路!

发布时间:2022-01-05 23:00:00作者:张蓝飞来源:医药经济报

天士力近期发布公告,公司控股子公司天士力生物医药股份有限公司(简称“天士力生物”)获得美国SutroBiopharma,Inc.(简称“Sutro”)的独家许可,在中国(含港澳台)独家开发和商业化一种靶向叶酸受体α(FRα)的抗体偶联药物(ADC)STRO-002。天士力生物将向Sutro支付4000万美元首付款和潜在最高3.45亿美元的开发及商业化里程碑付款,以及约定比例的销售提成。  

近年来,靶向偶联药物新技术突破不断外延了传统ADC的边界,推动这一领域逐渐成为当今国际抗肿瘤药物研究的热门赛道。截至2021年底,全球已有超过10款ADC药物获批。其中,随着罗氏的恩美曲妥珠单抗、武田的维布妥昔单抗、辉瑞的奥加伊妥珠单抗、荣昌生物的维迪西妥单抗获批,中国市场热度持续升温。  

大药企转型抓手  

跨界创新研发竞速  

面对中国医药产业转型,本土制药企业都在积极寻求创新技术延伸新业务,旨在增强企业本身的抗风险能力。截至目前,不仅恒瑞医药、齐鲁制药、先声药业、罗欣药业等企业正行走在创新升级道路上,传统中医药企业如步长制药、天士力、九芝堂等,也在积极推进跨界创新,瞄准小分子化学药物甚至是单抗、双抗、细胞疗法,乃至PD-1、CAR-T等近年来热门的生物药展开布局。  

ADC正是本土制药企业关注的前沿领域。相较于部分ADC药物集中于HER2靶点,天士力本次合作选择了竞争较少的靶点。STRO-002的靶点FRα具有肿瘤细胞特异性,在卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等肿瘤组织中高表达,在正常组织中不表达或者表达量非常低,因此靶向FRα有望特异性治疗包括卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和子宫内膜癌等多种实体瘤。  

STRO-002靶向FRα的抗体部分合成过程采用行业领先的无细胞蛋白质合成技术(XpressCF),该技术可在蛋白质特定位点嵌入非天然氨基酸(XpressCF+),所得抗体的非天然氨基酸侧链可以通过点击化学反应定点引入可裂解连接子-小分子荷载,实现ADC定点偶联。  

公告介绍,STRO-002为Sutro公司开发并拥有全球知识产权的第三代ADC,DAR值(药物-抗体比)为4,产品均一性高,有望解决传统ADC非定点偶联所造成的产品在药学质量和药理等方面的问题。  

不过,在靶向FRα的ADC药物中,STRO-002的研发进度并不是最快的,如果从创新药研发需要“争分夺秒”的角度看,市场对于这款产品的商业化优势不无担忧。事实上,卫材在研药物MORAb-202的研发进度与STRO-002相近,该药物的亚太商业化权益已经授权许可给BMS,卫材与BMS联合开发,头部跨国企业的市场地位和开发能力毋庸置疑。  

此外,ImmunoGen的产品Mirvetuximab(IMGN853)研发进度最快,目前已经进入Ⅲ期临床,2020年ImmunoGen与华东医药达成了约3亿美元(4000万美元预付款+2.65亿美元里程碑)的大中华区合作。据悉,Mirvetuximab(IMGN853)是全球首个针对FRα阳性卵巢癌的ADC候选药,华东医药正在积极推动该药物在中国的临床准备工作,目前已完成首例受试者入组及给药。  

业内分析认为,FRα靶点ADC产品研发进度靠前的产品,将呈现“跨国企业+本土企业”的市场格局,这一情况与其它靶点ADC或单抗产品的市场竞争局面相似。按照目前的研发进展,华东医药或将先拔头筹取得市场优势,而面对BMS的竞争,天士力的压力不容小觑。  

靶点趋于集中  

“内卷”压力初显  

ADC药物的设计思路是将抗体与细胞毒药物进行偶联,从而同时发挥抗体高特异性与细胞毒小分子的高毒性,利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位,将细胞毒药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞,降低正常组织的毒副作用。  

正因如此,对于ADC药物最为核心的三个部分:抗体、连接子和毒物,由于成分组合复杂多变,虽然为fast-follow策略提供了更为广阔的机会,但每一部分的改变都会对疗效造成影响,十分考验医药创新企业对疾病机理、作用机制的认知和工艺水平。  

目前已上市的ADC药物中,CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5个靶点的适应症为血液瘤;HER2、Nectin-4、Trop-2这3个靶点的适应症为实体瘤。目前,ADC药物研发涉及了50多种靶点,除了以上几种已有上市产品外,针对CD19、Mesothelin、PSMA、EGFR、Nectin-4、CD56、CD138、CD74等的ADC药物也进展较快或较为热门。  

除了在国内已经上市的4款ADC药物之外,还有众多国际创新ADC药物正在加速在中国的商业化进程:  

2020年10月,由安斯泰来和西雅图遗传学公司联合开发的Padcev(enfortumabvedotin)在中国提交了2项临床试验申请。Padcev是一款靶向Nectin-4的抗体-药物偶联物,在美国获批的适应症是治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。  

2020年12月,CDE官网显示,阿斯利康与第一三共一同开发的transtuzumabderuxtecan(DS-8201),被纳入拟突破性治疗公示,用于治疗胃癌或胃结合部腺癌成人患者。  

2021年12月,CDE官网显示,罗氏注射用维博妥珠单抗的上市申请获得受理,这是首个在国内申报上市的抗CD79b抗体偶联药物(ADC)。  

目前,作为本土企业license-in产品的重要选择方向,ADC创新药已经占据了相当大的比例,如云顶新耀引进的Trop2ADC、百济神州引进的HER2双抗ADC、瓴路药业引进的4款ADC新药等。  

值得关注的是,大部分企业在研管线产品,仍然处在临床早期阶段,靶点集中、临床资源紧张等因素,已经让部分ADC药物的研发开始“内卷”,这也让部分企业开始选择“止损”。  

2021年3月,百奥泰公告宣布终止BAT8003(注射用Trop2-ADC)的临床开发,公司表示这是基于Trop2-ADC市场格局发生变化等考虑;而在此之前的2月,百奥泰HER2-ADC药物BAT8001三期临床试验已宣告失败。  

CDMO井喷  

资本疯狂铺路  

2021年,NatureReviewsDrugDiscovery杂志发表了一篇题为“Theoncologymarketforantibody–drugconjugates”的文章,预计到2026年,目前已上市的ADC药物全球销售额将超过164亿美元。其中,最重磅的产品来自阿斯利康/第一三共联合研发的Enhertu(trastuzumabderuxtecan),预计在2026年销售额将达到62亿美元。  

巨大的市场吸引力,促使一级市场的国内ADC初创公司备受资本关注,2021年融资规模超过50亿元。此外,随着国内资本市场的IPO政策调整为中国创新企业打开了资本大门,本土药企在ADC新药的引进与授权方面也开始扮演越来越重要的角色。  

目前,全球披露的ADC项目达到339个,中国公司的项目占比达三成。数量众多的研发项目,不仅考验资金压力,也进一步拉动了产业链对于研发生产和商业化生产的旺盛需求。  

业内人士分析指出,ADC药物生产需要“小分子+大分子”结合,抗体通常采用细胞发酵所得,连接子是化学合成,而毒素有些是直接化学合成,有些是天然来源经提取后得到起始物料再经化学合成得到,因此在生产端,无论是自建还是外包,形成完备的商业化生产能力并非一朝一夕,选择CDMO合作伙伴也是当前市场环境下的重要策略。  

虽然国内很多ADC药物研发企业会选择自建产能,将生物偶联这一步开始到最后的制剂灌装选择在自己车间完成,但部分抗体、连接子和毒素的生产工作也可能由外部工厂完成。部分公司也会选择将生产工作全部外包,这就需要寻找合适的CDMO资源。  

如今,ADC新药CDMO竞争也日渐激烈:  

2021年6月,荣昌生物ADC产品RC48获批上市,迈百瑞作为荣昌生物的子公司,在ADC领域的优势不言自明。2020年6月,迈百瑞完成B轮5亿人民币融资,本轮融资由德同资本领投,多家机构参与跟投。  

2021年3月,药明生物发布公告计划与合全药业成立合资公司药明合联,分别注资1.2亿美元及8000万美元。合资公司将从事ADC及其他生物偶联药物的CDMO业务,服务范围涵盖抗体和其他偶联生物药、连接子/化学有效载荷、偶联原液及制剂等研发和生产领域。  

2021年6月,皓元医药联手臻格生物设立臻皓生物,合力打造抗体偶联药物研发与中试生产一站式服务平台。臻皓充分整合了臻格、皓元在各自大分子、小分子CDMO领域的上下游优势资源,成为了ADCCDMO的新成员。  

2021年7月,东曜药业宣布与博瑞医药建立伙伴关系,开展抗体偶联药物(ADC)CDMO服务战略合作。东曜药业成立于2009年,拥有集单抗及药物于一体的研发及产业化平台。  

新的连接子、新的毒素、新的靶点、新的偶联技术,ADC药物的外延非常广阔。同时,ADC药物本身的复杂性对研发、制备和生产工艺都提出了极高的要求。期待更多新技术突破,经过临床验证造福患者。  

2021年ADC企业重大融资事件

  

编辑:陈雪薇  

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